Tokyo'da, Sena Kobayakawa adında zayıf ve iddiasız bir çocuk, kendi seçtiği lise olan Deimon Özel Lisesi'ne girer. Sena'nın dikkat çekici tek fiziksel yeteneği, okulun Amerikan futbolu takımı kaptanı Yoichi Hiruma tarafından fark edilen koşu hızı ve çevikliğidir. Hiruma, Sena'yı Deimon Devil Bats futbol takımına koşucu olarak katılmaya zorlar. Sena, kimliğini onu kadrosuna katmak isteyen diğer takımlardan korumak için alenen takım sekreteri rolünü üstlenmek ve yüz hatlarını gizlemek için göz kalkanlı bir kask takarak "Eyeshield 21" takma adıyla sahaya çıkmak zorunda kalır.