Geena çocukken oyuncu olmayı hayal ediyordu. Lisedeyken kendini dışlanmış hissetti ve 1.80 boyuyla okuldaki en uzun kız olduğu için özgüveni düşüktü. Liseden mezun olduktan sonra Geena New Hampshire'daki New England College'a girdi ve ertesi yıl Boston Üniversitesi'ne geçerek burada tiyatro eğitimi aldı. 1977'de BU'dan ayrıldı ve kariyerine başlamak için New York'a taşındı. Kariyeri satış görevlisi ve garsonluktan oluşuyordu. Ann Taylor'da çalıştı ve bir modellik ajansında iş bulmaya çalışırken sonunda Cumartesi vitrin mankenliğine kadar yükseldi. Sonunda Zoli Ajansı ile anlaşarak Victoria Secret'ın kataloğunda model olarak yer aldı. Her zaman tetikte olan Sydney Pollack, Geena'yı fark ettiğinde katalogda yeni yetenekler arıyordu ve onu Tootsie (1982) filminde oynattı. İyi eleştiriler alan Geena Los Angeles'a taşındı ve burada Dabney Coleman'la birlikte kısa ömürlü ama eleştirmenlerce beğenilen televizyon dizisi Buffalo Bill'de (1983) Wendy rolünü üstlendi. Restoran yöneticisi Richard Emmolo ile olan başlangıç evliliği bu sıralarda sona erdi. Televizyonda bir sonraki görünüşü, yine iyi olan ancak kısa süre sonra iptal edilen kendi dizisi Sara (1985) oldu. Geena daha sonra ortalamanın altındaki Transylvania 6-5000 (1985) ile beyazperdeye döndü ve ardından başarılı Chevy Chase filmi Acar Hafiye (1985) geldi. Bundan sonra ikinci kocası Jeff Goldblum'la birlikte korku filmi Sinek'te (1986) başarılı oldu. Tim Burton'ın kara komedisi Beterböcek (1988) ve The Accidental Tourist (1988) daha başarılı oldu. Son filmle En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu Oscar'ını sürpriz bir şekilde kazandı. Daha eğlenceli filmler, havuzda uçan daire Earth Girls Are Easy (1988) ve Bill Murray ile herkesin sevdiği palyaço Quick Change (1990) ile devam etti. Ridley Scott'ın yönettiği çok başarılı Thelma ve Louise (1991) yine Akademi Ödülü ve Altın Küre adaylıkları elde etti. Penny Marshall'ın yönettiği ve Tom Hanks'le oynadığı Kızlar Sahada (1992) bir dönüm noktası oldu çünkü bir sonraki filmi Zoraki Kahraman (1992) ortalama bir filmdi. Daha sonra yönetmen Renny Harlin ile evlendi ve "The Forge" adında bir yapım ve geliştirme şirketi kurdular. İlk filmleri Speechless (1994) gişede başarısız oldu. Yılmayan Renny, Geena'nın korsan lideri Morgan rolünde oynadığı büyük bütçeli Korsan'ı (1995) çekmeye karar verdi ve bu film de başarısız oldu. Geena o zamandan beri İyi Geceler Öpücüğü (1996) adlı gerilim filminde rol aldı ve Küçük kardeşim (1999) ve Küçük kardeşim 2 (2002) filmlerinde Eleanor Little'ı canlandırdı. Ayrıca The Geena Davis Show (2000) ve Commander in Chief (2005) dizilerinde başrol oynayarak televizyona geri döndü. Her iki şov da bir sezon sonra iptal edildi, ancak ikincisi için bir Altın Küre kazandı. Geena, birkaç yıl beyaz perdeden uzak kaldıktan sonra 2008 yılında, Harry Cook ve Harrison Gilbertson'ın ağzı bozuk annesini canlandırdığı kara komedi Şeytan karışmış'ın (2009) çekimleri için Avustralya'nın Sidney kentine gitti.