Martin Henderson Auckland, Yeni Zelanda'da doğdu. Oyunculuğa 13 yaşındayken yerel bir televizyon yapımı olan Strangers (1989) filminde rol alarak başladı. Westlake Erkek Lisesi ve Birkenhead İlköğretim Okulu'na devam etti. İlk olarak 1992'den 1995'e kadar, 90'ların başından ortalarına kadar Shortland Street dizisinde Stuart Neilson karakterini canlandırarak kendi ülkesinde bir yıldız haline geldi. Daha sonra kısa ömürlü pembe dizi Echo Point ve çok genç bir Heath Ledger'ın da rol aldığı Sweat'te oynamak üzere Avustralya'ya taşındı. İkili arkadaş oldu ve Martin Heath'i Sydney'e taşınmaya ve kariyerinde ilerlemeye ikna etti ve ikisi birlikte yaşadı. Martin ayrıca Home and Away ve Big Sky'da çalıştı ve Avustralya filmi Kick'teki yardımcı rolüyle AFI Ödülü'ne aday gösterildi. New York'ta oyunculuk ve tiyatro eğitimi almak için Avustralya'dan ayrılan Martin, Los Angeles'ta Heath'i de izledi. 2001 yılında John Woo'nun yönettiği savaş filmi Windtalkers'ta yardımcı rolde oynadı. 2002 yılında korku filmi The Ring'de aktris Naomi Watts ile birlikte rol aldı. 2005 yılında Bride & Prejudice adlı romantik filmde Hintli aktris Aishwarya Rai ile ve Cate Blanchett'in başrolünü oynadığı ödüllü Little Fish filminde rol aldı. 2010 yılında Henderson'ın Grey's Anatomy'nin yaratıcısı olduğu ve doktorların başlangıçta neden doktor olmak istediklerini yeniden keşfetmek için dünyanın sonuna seyahat ettikleri yeni televizyon dizisi Off the Map'te rol aldığı açıklandı.2018 yılında korku filmi Ziyaretçiler'de rol aldı: Gece Avı (2018) filminde rol aldı.