Henry Franklin Winkler 30 Ekim 1945'te Manhattan, New York'ta doğdu. Ailesi Ilse Anna Maria (Hadra) ve Harry Irving Winkler, 1939'da ABD'ye taşınarak Holokost'tan kaçan Alman Yahudi göçmenlerdi. Babası uluslararası bir kereste şirketinin başkanıydı, annesi ise babasının yanında çalışıyordu. Winkler, Richard Belzer'in kuzenidir.Winkler, "yüksek düzeyde düşük özgüvenle büyüdü." İlkokul ve lise boyunca akademisyenlerle mücadele etti. Bunun nedeni daha sonra disleksi olarak tanımlayacağı durumdu. Ailesi onun sonunda kereste şirketinde kendileriyle birlikte çalışmasını bekliyordu. Ancak, sahnedeki rolleri mutluluğunun anahtarı olarak gördüğü için başka planları vardı. Winkler'ın ilk oyunculuk deneyimi sekizinci sınıfta aynı adlı okul oyununda Billy Budd rolünü oynamasıyla gerçekleşti. McBurney Lisesi'nden mezun olduktan sonra Winkler, öğrenme güçlüğünü bir araya getirerek yüksek öğrenimde başarılı oldu. 1967'de Emerson College'dan lisans derecesi ve 1970'te Yale School of Drama'dan Güzel Sanatlar Yüksek Lisans derecesi aldı. Daha sonra 1978'de Emerson College'dan İbrani Edebiyatı alanında fahri doktora derecesi aldı.Üniversiteden sonra en büyük önceliği oyuncu olmaktı. Ancak bu başarılamazsa, çocuklarla çalışmaya duyduğu derin ilgi nedeniyle çocuk psikoloğu olmak istiyordu. Diğer birçok aktör gibi o da kariyerine 30 reklam filminde oynayarak başladı. İlk önemli film rolü, Brooklyn çetesinin bir üyesini canlandırdığı The Lords of Flatbush (1974) filmiydi. Bundan sonra, 1950'lerde geçen yeni bir ABC dizisi olan Happy Days'de (1974) rol aldı. Kendisine lise terk ve yağcı Arthur "Fonzie" Fonzarelli rolü verildi. ABC başlangıçta onun bir serseri olarak algılanacağından korktuğu için karakter ilk birkaç bölüm boyunca nadiren görüldü. Ancak, karakter izleyiciler arasında son derece popüler hale geldi ve dizinin yapımcıları Fonzie'ye dizide daha önemli bir rol vermeye karar verdiler.Bunu takiben, dizinin reytingleri yükselmeye başladı ve Fonzie 1970'lerin bir ikonu ve havalının özü haline geldi. Motosikleti, deri ceketi, başparmak hareketleri ve "Aayyyy!" cümlesi televizyonun ticari markaları haline geldi. Kısa sürede şöhrete ulaşan ve "büyük kafalar" geliştiren 1970'lerin diğer birçok yıldızının aksine, Winkler ayakları yere sağlam basmayı başardı ve bu tuzağa düşmekten kaçındı. Popülerliği arttıktan sonra bile daha kibar ve hoşgörülü olduğu söyleniyordu. Dizinin 1984'te yayından kaldırılmasına kadar dizide kaldı.1980'lerin ortalarında, Happy Days (1974) artık geride kaldığından, Winkler odağını yapımcılık ve yönetmenliğe çevirmeye karar verdi. Başta MacGyver (1985) ve Genç Cadı Sabrina (1996) olmak üzere birçok televizyon dizisi ve filmin yapımcılığını ve yönetmenliğini üstlendi. 1990'ların ortalarında ve 2000'lerin başında, Çığlık (1996) ve Sucu (1998) gibi popüler filmlerde ve The Practice (1997) ve Arrested Development (2003) gibi dizilerde rol alarak genç nesil sinemaseverler ve TV izleyicileriyle yeniden buluşmayı başardı.2018 yılında, eğlence sektöründe 45 yılı aşkın bir süre geçirdikten sonra, ilk Prime Time Emmy Ödülü'nü kazandı: HBO dizisi Barry'deki (2018) rolüyle Komedi Dizilerinde En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu. Winkler, sinema ve film kariyerinin yanı sıra başarılı bir yazardır. 2003 ve 2007 yılları arasında Lin Oliver ile birlikte 12 çocuk romanı yazmıştır. Serinin adı "Hank Zipzer, the World's Greatest Underachiever." Kitaplar disleksi ile erken dönem mücadelelerine dayanıyor ve bu süre içinde iki milyondan fazla sattı.Winkler 1978'den beri üç çocuk sahibi olduğu Stacey Winkler (kızlık soyadı Weitzman) ile evli. Birlikte, çeşitli çocuk hayır kurumlarında aktif olarak yer almaktadırlar. 1990 yılında, 200.000'den fazla çocuğa ücretsiz aşı sağlayan Children Action Network'ü (CAN) kurdular. Winkler ayrıca Yıllık Cerebral Palsy Telethon, Amerika Epilepsi Vakfı, yıllık Toys for Tots kampanyası, Engelliler için Sanat Ulusal Komitesi ve Özel Olimpiyatlar ile de ilgilenmektedir. 2003 yılının Eylül ayında, John Ritter beklenmedik bir şekilde vefat ettiğinde Winkler kişisel bir aksilik yaşadı. Winkler o gün konuk oyuncu olarak 8 Simple Rules... for Dating My Teenage Daughter (2002) filminin setindeydi ve Ritter ile konuşan son kişilerden biriydi.