Karen 18 yaşında Northwestern Üniversitesi'ne girdi ve iki yıl sonra ayrıldı. New York'ta Lee Strasberg'den eğitim aldı ve Broadway dışında bir dizi rolde çalıştı. Broadway'de 1965 yılında "The Playroom" ile eleştirmenlerce beğenilen bir çıkış yaptı. İlk büyük film rolü Francis Ford Coppola'nın yönettiği You're a Big Boy Now (1966) filmiydi. Kısa bir süre sonra The Second Hundred Years (1967) adlı TV dizisinde Marcia rolüyle karşımıza çıktı. 1969 yapımı Easy Rider filminde Dennis Hopper, Peter Fonda ve Jack Nicholson adlı bir yardımcı oyuncuyla çalıştı. Ertesi yıl Nicholson'la birlikte rol aldığı Beş Kolay Parça (1970), Karen'a bir Akademi Ödülü adaylığı ve bir Altın Küre kazandırdı. Rolleri çoğunlukla garsonlar, fahişeler ve uçlardaki kadınlardan oluşuyordu. Daha sonraki filmlerinden bazıları gişede hayal kırıklığı yarattı, ancak Muhteşem Gatsby (1974) ile bir Altın Küre daha aldı. İyi hatırlandığı rollerden biri Alfred Hitchcock'un son filmi Aile Oyunu'ndaki (1976) mücevher hırsızı rolüdür. Bir diğeri ise iyi karşılanan TV filmi Trilogy of Terror'da (1975) cani bir Zuni bebeği tarafından dairesinde terörize edilen kadın rolüdür. Birkaç unutulmaz filmin ardından, Geri Dön Jimmy Dean'deki (1982) rolüyle yine övgü dolu eleştiriler aldı. O zamandan beri film kariyeri yoğun olmakla birlikte filmlerin kalitesi dengesizdi.