John Cazale, İrlandalı-Amerikalı anne Cecilia (Holland) ve İtalyan-Amerikalı baba John Cazale'nin çocuğu olarak Boston, Massachusetts'te dünyaya geldi. Cazale kariyeri boyunca hayranlarının ve eleştirmenlerin klasik olarak nitelendirdiği sadece beş uzun metrajlı film yaptı. Ancak ilk filminden önce, The American Way (1962) adlı kısa filmde, "The Indian Wants the Bronx" ve "The Line" adlı Broadway dışı performanslarıyla Obie Ödülleri kazandı.Cazale, uzun süredir arkadaşı olan Al Pacino'nun kendisini seçmelere davet etmesinin ardından Francis Ford Coppola'nın Baba (1972) filminde Fredo Corleone rolünü aldı. Baba 2'de (1974) sorunlu Fredo rolünü tekrarladı ve karakteri sinema tarihinin en kötü şöhretli film anlarından birini yaşadı.Cazale ayrıca Gene Hackman ve Harrison Ford ile birlikte gerilim filmi Konuşma'da (1974) Hackman'ın asistanı Stan rolünde oynadı. The Godfather'ın yönetmeni Francis Ford Coppola'nın da yönettiği filmde Cazale, dördüncü uzun metrajlı filmi Köpeklerin Günü'nde (1975) canlandırdığı banka soyguncusu Sal rolüyle En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu dalında Altın Küre'ye aday gösterildi. Uzun zamandır arkadaşı ve Godfather'daki rol arkadaşı Al Pacino, ortağı Sonny'yi canlandırdı.1978 yapımı son filmi Avcı, kanser hastası olduğu dönemde çekildi. Avcı (1978) filmini çekerken, New York Halk Tiyatrosu'nun 1976 yapımı Shakespeare'in Measure for Measure oyununda birlikte oynadıkları sırada tanıştığı rol arkadaşı Meryl Streep'le bir ilişki yaşıyordu ve çekimler sırasında tartışmalar yaşandı. Stüdyo Cazale'nin durumundan habersizken, yönetmen Michael Cimino bunu biliyordu. Cazale açıkça zayıf olduğu için, sahnelerini önce çekmeye zorlandı. Stüdyo onun kanser hastası olduğunu öğrendiğinde, filmden çıkarılmasını istedi. Rol arkadaşı ve kız arkadaşı Meryl Streep, filmden çıkarılırsa istifa etmekle tehdit etti. kovuldu. Çekimler tamamlandıktan kısa bir süre sonra öldü.