Rufus Sewell 29 Ekim 1967'de Twickenham, İngiltere'de doğdu. Annesi Jo Galli'ydi ve bir sanatçı ve ressamdı. Babası Bill Sewell, İngiliz bir anne babanın çocuğu olarak Avustralya'da doğmuş ve Rufus 10 yaşındayken ölmüş olan İngiliz-Avustralyalı bir animatördü. Caspar adında bir erkek kardeşi vardır. Londra'daki Central School of Speech and Drama'ya katıldı ve üç yıllık eğitimini tamamladıktan sonra Haziran 1989'da okuldan ayrıldı. Londra Sahnesi'ndeki ilk çıkışını "Making It Better" ile yaptı ve "Best Newcomer Award" ödülünü kazandı; ayrıca Tom Stoppards "Arcadia" oyununda Septimus Hodge rolünü canlandırdı ve Olivier Ödülü'ne aday gösterildi. Broadway sahnesinde ise "Translations" ile çıkış yaptı ve Broadway Tiyatro Dünyası Ödülü'nü aldı. Film çalışmaları da 21 (1991) filmindeki keşten, A Man of No Importance (1994) filmindeki tatlı otobüs şoförüne ve Carrington (1995) filmindeki uçarı sanatçıya kadar eşit derecede çeşitlilik göstermiş ve beğeni toplamıştır. Cold Comfort Farm'daki (1995) şehvet düşkünü oğul, Gizemli Şehir'deki (1998) Dostoyevski'yi aratmayan kahraman, Tehlikeli Güzellik'teki (1998) talip, Martha - Frank, Daniel ve Laurence'la Tanışın'daki (1998) acı, asidik, alkolik kokainman rolleriyle en beğenilen tiyatro, film ve televizyon yapımlarında yer aldı.