Sam Rockwell 5 Kasım 1968'de San Mateo, Kaliforniya'da Pete Rockwell ve Penny Hess adlı iki aktörün tek çocuğu olarak dünyaya geldi. Aile o iki yaşındayken New York'a taşındı ve önce Bronx'ta daha sonra da Manhattan'da yaşadı. Sam beş yaşındayken anne ve babası ayrıldı, bu noktada o ve babası daha sonra büyüdüğü San Francisco'ya taşındı, yazları ve diğer zamanları New York'ta annesiyle birlikte geçirdi.10 yaşındayken annesiyle birlikte ilk oyunculuğunu yaptı ve daha sonra J Eugene McAteer Lisesi'nde SOTA adlı bir programa katıldı. Henüz lisedeyken, Clownhouse (1989) adlı bağımsız filmde rol aldığında ilk büyük çıkışını yaptı. Filmin konusu, palyaço kılığına girip evde yalnız yaşayan üç kardeşi korkutan üç kaçak akıl hastası etrafında dönüyordu -Sam kardeşlerin en büyüğünü canlandırıyordu. Bir sonraki büyük çıkışını Dream Street (1989) adlı kısa ömürlü bir NBC TV dizisinde rol alarak yapacaktı ama kısa süre sonra kovuldu. Liseden mezun olduktan sonra Sam temelli olarak New York'a döndü ve iki yıl boyunca William Esper Oyunculuk Stüdyosu'nda özel eğitim aldı. Bu dönemde ABC Afterschool Specials (1972) gibi çeşitli rollerde yer aldı: Over the Limit (1990) (TV) ve HBO's Lifestories: Krizdeki Aileler (1992): Dead Drunk: The Kevin Tunell Story (1. Sezon 7. Bölüm: 15 Mart 1993); Ninja Kaplumbağalar (1990) filminde baş haydut; ve Law & Order (1990) dizisinin Emmy Ödüllü bir bölümünde konuk oyuncu olarak yer alırken, bir dizi düzenli günlük işte çalıştı ve oyunlarda sahne aldı.1994'te bir Miller Ice bira reklamı sonunda diğer işlerini bırakıp oyunculuk kariyerine odaklanmasını sağladı ve 1996'ya kadar beş film çekti: Basquiat (1996); The Search for One-eye Jimmy (1994); Glory Daze (1995); Mercy (1995); ve Ay ışığı kutusu (1996). Bu son film onun sektördeki gerçek çıkışını kanıtlayacaktı. Tom DiCillo'nun filminde kendini, John Turturro'nun canlandırdığı bir elektrik mühendisinin hayatına çok ihtiyaç duyduğu kaosu getirmeyi başaran, Davy Crockett gibi giyinmeye meraklı, kuş uçmaz kervan geçmez bir yerde yarım yamalak inşa edilmiş bir karavanda yaşayan Kid adında eksantrik bir çocuğu canlandırırken buldu. Film gişe başarısı elde edemedi ama kendisi ve Sam için büyük bir eleştirel beğeni yaratmayı başardı.1997'de kendisini eleştirmenlerce övülen bir başka filmin, Çayır Köpekleri'nin (1997) yıldızı olarak buldu. Bir kez daha, karavanda yaşayan ve Kentucky'deki zengin bir sitede çim biçerek geçimini sağlayan işçi sınıfından bir adam olan Trent rolünde toplumdan dışlanmış birini canlandırdı. Trent kısa süre sonra kendisini 10 yaşındaki Devon (Mischa Barton) ile arkadaş bulur ve film onların arkadaşlığındaki ve dış dünyadaki zorlukları ele alır. Ayrıca, Yahudi gangsterler tarafından iki kasa hırsızı sanılan oldukça berbat bir şarkıcı ikilisinin yarısını (diğer yarısını Steve Zahn canlandırıyor) oynadığı ilginç bağımsız komedi Safe Men'de (1998) ve Joe Mantegna'ya karşı oynadığı Jerry and Tom'daki (1998) sıra dışı tetikçi stajyerinde güçlü performanslar sergiledi.Woody Allen'ın Şöhret'i (1998) ve Francis Flute'u canlandırdığı Bir Yaz Gecesi Rüyası'nın (1999) modern versiyonu gibi filmlerde birkaç küçük rol aldıktan sonra, ortaya çıkan en büyük hit filmlerden ikisinde daha büyük roller aldı: Yeşil Yol (1999) ve Galaksi Savaşçıları (1999). İlkinde çılgın bir katil, ikincisinde ise şapşal bir oyuncu olarak bukalemun gibi performanslarıyla hem izleyicileri hem de eleştirmenleri büyüledi.Daha yakın zamanlarda, özellikle Charlie'nin Melekleri (2000) filmindeki Eric Knox ve Bir Otostopçunun Galaksi Rehberi (2005) filmindeki Zaphod Beeblebrox rolleriyle bir dizi ana akım filmde rol aldı ve daha küçük bağımsız filmlerde oynamaya devam etti. Sektörde geçirdiği on yılı aşkın sürenin ardından Sam başarısını hak etti. Üç Billboard Ebbing Çıkışı, Missouri (2017) filmindeki sorunlu polis yardımcısı rolüyle 2018'de En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu dalında Akademi Ödülü kazandı.