Sergio Leone neredeyse sinemanın içine doğmuştur - İtalya sinemasının öncülerinden Roberto Roberti (nam-ı diğer Vincenzo Leone) ve aktris Bice Valerian'ın oğludur. Leone sinemaya onlu yaşlarının sonlarında girdi ve hem İtalyan yönetmenlerin hem de İtalya'da çalışan ABD'li yönetmenlerin yanında yönetmen yardımcısı olarak çalıştı (genellikle o dönemde çok moda olan İncil ve Roma destanları çekiyordu). 1950'lerin sonlarına doğru senaryo yazmaya başladı ve Pompei'nin Son Günleri (1959) filminin orijinal yönetmeninin hastalanması üzerine çekimin ortasında devraldıktan sonra yönetmenliğe başladı. İlk solo filmi Il colosso di Rodi (1961) sıradan bir Roma destanıydı, ancak ikinci uzun metrajlı filmi Bir Avuç Dolar (1964) oldu, Akira Kurosawa'nın Yojimbo'sunun (1961) utanmaz bir yeniden çevrimi, bir devrime neden oldu. İlk Spagetti Western filmiydi ve televizyon kovboyu Clint Eastwood'u yıldızlığa taşıdı (Leone, Henry Fonda ya da Charles Bronson'ı istiyordu ama parası yetmedi). İki devam filmi Birkaç Dolar İçin (1965) ve İyi, Kötü ve Çirkin (1966) çok daha yüksek bütçelerle çekildi ve daha da başarılı oldu, ancak Leone'nin nihayet Fonda ve Bronson ile çalıştığı başyapıtı Batıda Kan Var (1968) Paramount Pictures tarafından sakatlandı ve ABD gişesinde başarısız oldu. Yabandan Gelen Adam'ı (1971) gönülsüzce yönetti (yapımcı olarak Peter Bogdanovich'i yönetmen olarak tuttu ama çekimler başlamadan ayrıldı) ve Bir Zamanlar Amerika (1984) olan rüya projesi lehine Baba'yı (1972) yönetme tekliflerini geri çevirdi. İkinci Dünya Savaşı'nda Leningrad kuşatmasını konu alan daha da pahalı bir Sovyet ortak yapımı hazırladıktan sonra 1989'da öldü.