Zach Galifianakis, Wilkesboro, Kuzey Carolina'da, bir toplum sanat merkezi sahibi olan Mary Frances (Cashion) ve kalorifer yakıtı satıcısı Harry Galifianakis'in çocuğu olarak dünyaya geldi. Babası Yunan asıllı, annesi ise çoğunlukla İngiliz ve İskoç kökenlidir. Zach, son üniversite dersinden bir puanla kaldıktan sonra New York'a taşındı. Zach, Times Meydanı'ndaki bir hamburgercinin arkasında kendi mizah tarzını sergilemeye başladı. On yıldan fazla bir süre stand-up yaptıktan ve hem televizyon hem de filmlerde rol aldıktan sonra, Zach, komedi mega-hit'i Felekten Bir Gece'deki (2009) "Alan Garner" rolüyle daha geniş çapta tanınmaya başladı. Aynı yıl, CGI ağırlıklı çocuk filmi G-Force'da (2009) büyük bir rol oynadı ve ardından Aklı Havada (2009) (işten çıkarılan bir işçi olarak), Gençlik İsyanda (2009) (huysuz bir üvey baba olarak) ve Salaklar Sofrası (2010) filmlerinde başrollerden biri olarak unutulmaz yardımcı rollerde yer aldı. Yakın zamanda, gençlik draması Komik Bir Hikâye'de (2010) Keir Gilchrist ile, yol komedisi Git Başımdan'da (2010) Robert Downey Jr. ile ve Will Ferrer ile birlikte rol aldı. (2010) ve politik parodi Kampanya'da (2012) Will Ferrell ile birlikte rol aldı. Ayrıca Çizmeli Kedi (2011) animasyon filminde "Humpty Dumpty" karakterini seslendirdi ve hem Felekten Bir Gece 2 (2011) hem de Felekten Bir Gece 3 (2013) filmlerinde karakterini yeniden canlandırdı. 2014 yılında En İyi Film Akademi Ödülü'nü kazanan Birdman veya (Cahilliğin Umulmayan Erdemi) (2014) filminde rol aldı ve 2016 yılında üç hafta arayla vizyona giren Aptallar Çetesi (2015) ve Komşum Bir Ajan (2016) adlı komedilerde rol aldı.Zach, sahne almadığı ve oyunculuk yapmadığı zamanlarda, doğduğu yer olan Kuzey Carolina'nın dağlarındaki evinde vakit geçiriyor ve burada tamamen kendi kendine yeten bir çiftlikte bir yazar inzivası açmayı umuyor.