Vincent Phillip D'Onofrio 30 Haziran 1959'da Brooklyn, New York'ta restoran müdürü ve sunucu Phyllis ile tiyatro yapım asistanı ve iç mimar Gene D'Onofrio'nun çocuğu olarak dünyaya geldi. İtalyan asıllıdır ve iki ablası vardır. Actors Studio ve Amerikan Stanislavski Tiyatrosu'nda eğitim gördü. Vincent D'Onofrio bir "aktör'ün aktörü" olarak bilinir. Oynadığı çok çeşitli roller ve işinin kalitesi ona çok yönlü bir yetenek olarak ün kazandırdı. ilk ücretli rolü Off-Broadway'deki "This Property Is Condemned" oldu. Oyunlarda yer almaya devam etti ve fedai, koruma ve teslimatçı olarak çalıştı. 1984 yılında Broadway'deki ilk çıkışını "Open Admissions" ile yaptı ve bunu çok sayıda başka sahne oyunundaki çalışmaları izledi. D'Onofrio 2012 yılında Lee Strasberg Tiyatro ve Film Enstitüsü'nde ders vermek üzere geri döndü. Bir sinema oyuncusu olarak D'Onofrio'nun kariyeri, ünlü Stanley Kubrick tarafından yönetilen Full Metal Jacket (1987) filminde akli dengesi yerinde olmayan bir askeri canlandırmasıyla başladı. Bu rol için D'Onofrio yaklaşık 70 kilo aldı. Genç Ölmek (1991) filminde önemli bir rol üstlendi ve gişe rekorları kıran Siyah Giyen Adamlar (1997) filminde kötü adam (Edgar "The Bug") rolüyle öne çıktı.rol aldığı diğer önemli filmler Mystic Pizza (1988), JFK: Kapanmayan Dosya (1991), Oyuncular (1992), Ed Wood (1994), Hücre (2000), Ayrılık (2006) ve Jurassic World (2015). D'Onofrio 1996 yılında, yapımcılığını üstlendiği The Whole Wide World (1996) filminde başrol oyuncusu Renée Zellweger ile birlikte eleştirmenlerin beğenisini kazandı. Ayrıca The Subway (1997) filminde konuk oyuncu olarak yer aldı ve burada kurtarılamayan ve kaderinde ölmek olan bir kaza kurbanını canlandırdı. Bu performansıyla bir Emmy adaylığı kazandı. 2000 yılında radikal lider Abbie Hoffman'ın biyografisi olan Özgürlük için (2000) filminin hem yapımcılığını hem de başrolünü üstlendi.2001 yılında D'Onofrio, muhtemelen kamuoyunda en çok tanınmasını sağlayan rolü üstlendi: Law & Order adlı TV dizisinin baş karakteri Dedektif Robert Goren: Criminal Intent (2001) dizisinin başrolü. Goren, Sherlock Holmes'e dayanıyor ancak Holmes gibi fiziksel kanıtlara dayanmak yerine, D'Onofrio'nun karakteri, failleri belirlemek için psikolojiye odaklanıyor ve genellikle itiraf etmeye ya da mahkum edici kanıtlar sunmaya çekiyor. D'Onofrio'nun kariyeri boyunca canlandırdığı çeşitli film karakterleri arasında bir rahip, biseksüel bir eski porno yıldızı, bir hava korsanı, bir seri katil, Orson Welles, bir uzaylı, 1960'ların radikal lideri, bir pulp fiction yazarı, zeki bir polis müfettişi ve Stuart Smalley'nin uyuşturucu bağımlısı kardeşi yer aldı. Ekrandaki aşkları arasında Julia Roberts, Cameron Diaz, Renée Zellweger, Marisa Tomei, Tracey Ullman, Rebecca De Mornay ve Lili Taylor bulunmaktadır. Son rollerinden biri Marvel'ın Korkusuz (2015) filminde Daredevil'ın baş düşmanı Wilson Fisk olarak yer aldı. Eşi ve çocuklarıyla birlikte Manhattan'da yaşamaktadır.