Pilou Asbæk 2008 yılında Danimarka Ulusal Sahne Sanatları Okulu'ndan mezun oldu. Aynı yıl Niels Arden Oplev'in Worlds Apart adlı dramasında başrol oynadı. 2010 yılında Lindholm & Noer'in hapishane draması R'de mahkum Rune rolüyle çıkış yaptı ve bu rolüyle Danimarka Eleştirmenler Birliği Ödülü Bodil'de ve Danimarka Film Akademisi Ödülleri Robert'te En İyi Erkek Oyuncu ödülünü kazandı. Ayrıca, bu performansıyla 2011 yılında Berlinale'de Shooting Star olarak gösterildi; bu onur on Avrupalı Aktöre verilmektedir. Ayrıca, üç yıl boyunca BAFTA ödüllü ve eleştirmenlerce beğenilen televizyon dizisi Borgen'de Danimarka Başbakanı'nın spin doktoru Kasper Juul rolünde oynadı. Sonraki yıllarda Pilou, Tobias Lindholm'un A Hijacking ve A War filmlerinde başrol oynadı. A War 2015 Akademi Ödülleri'nde En İyi Yabancı Film kategorisinde aday gösterildi. Pilou 2014 yılında Scarlett Johansson ve Morgan Freeman'ın başrollerini paylaştığı Luc-Besson'un LUCY filmini çekti ve bu yıl Timur Bekmambetov'un BEN-HUR filminde Pontius Pilate'yi canlandırdı. 2017 yılında Rupert Sander'ın Ghost in the Shell'inde Batou rolüyle yine Scarlett Johansson ile birlikte oynadı. Pilou, HBO'nun beğenilen dizisi Game of Thrones'un 6. ve 7. sezonlarında Euron Greyjoy olarak rol aldı.