Marisa Tomei, 4 Aralık 1964'te Brooklyn, New York'ta İngilizce öğretmeni Patricia "Addie" (Bianchi) ve avukat Gary Tomei'nin her ikisi de İtalyan asıllı oğlu olarak dünyaya geldi. Marisa'nın aktör Adam Tomei adında bir erkek kardeşi vardır. Çocukken, Marisa'nın annesi ağır Brooklyn aksanını ortadan kaldırmak için konuşmasını sık sık düzeltirdi. Marisa gençliğinde Edward R. Murrow Lisesi'ne devam etti ve 1982 yılında mezun oldu. CBS'in gündüz kuşağı dizisi As the World Turns'de (1956) başrol oynamak için okulu bıraktığında Boston Üniversitesi'ndeki üniversite eğitimine bir yıl vardı. Bu dizideki rolü sinemaya girişinin yolunu açtı: 1984'te The Flamingo Kid (1984) filmindeki küçük bir rolle ilk filmini yaptı. Üç yıl sonra Marisa, A Different World (1987) adlı sitcom'da Lisa Bonet'in üniversitedeki oda arkadaşı Maggie Lawton rolüyle tanındı. 1992'de Joe Pesci'nin ağzı bozuk, sahne çalan kız arkadaşı Kuzenim Vinny (1992) filminde başrol oynayarak En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu Oscar'ını kazandı. Aynı yıl yönetmen Richard Attenborough'un biyografik filmi Chaplin'de (1992) Mabel Normand rolüyle kısa bir süre göründü ve kısa süre sonra Untamed Heart'ta (1993) ilk başrolünü aldı. Romantik komedi Çılgın Âşık'ta (1994) başrol oynayarak Audrey Hepburn'e dönüşmeye çalışan Marisa'nın 1994'teki diğer rolü The Paper'da (1994) Michael Keaton'ın hamile eşini canlandırdığı film, bir bütün olarak başarılı olmasa da iyi karşılandı. Neyse ki Tomei, ertesi yıl Nick Cassavetes'in Unhook the Stars (1996) filmindeki sorunlu bekar anne rolündeki sağlam performansıyla toparlanmayı başardı ve En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu dalında Screen Actors Guild adaylığı kazandı. Saraybosna'ya Hoş Geldiniz'de (1997) de benzer şekilde güçlü bir iş çıkardı ve 1998'de Tamara Jenkins'in Slums of Beverly Hills'inde (1998) Natasha Lyonne'un Vivian Abramowitz'inin cinsel olarak özgürleşmiş, akli dengesi yerinde olmayan kuzeni olarak son yıllardaki en iyi işlerinden birini yaptı. Marisa, son derece başarılı romantik komedi Kadınlar Ne İster? (2000) filminde Mel Gibson'la birlikte rol aldı ve 2002 film ödülleri sezonunda, eleştirmenlerce beğenilen karanlık drama Yatak odasında (2001) ile aynı kategoride ikinci adaylığını alarak ilk En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu Oscar ödülünün tesadüf olmadığını kanıtladı. Ayrıca animasyon TV fenomeni Simpson Ailesi'nde (1989) Ned Flanders'a aşık olan bir film yıldızı olan Sara Sloane rolüyle konuk oyuncu olarak yer aldı. 2006 yılında Rescue Me (2004) için 4 bölüm oynamaya devam etti. Tommy Calvin'in (Denis Leary)'in kardeşi Johnny'nin (Dean Winters) eski karısı Angie'yi canlandırdı. Marisa 42 yaşındayken efsanevi yönetmen Sidney Lumet'in melodram filmi Şeytan Duymadan Önce'de (2007) kışkırtıcı bir rol üstlendi ve filmde başrol oyuncuları Ethan Hawke ve Philip Seymour Hoffman ile aşk sahnelerinde çıplak göründü. Marisa daha sonra, Mickey Rourke ile birlikte rol aldığı ve büyük beğeni toplayan Şampiyon (2008) filminde striptizci olarak kışkırtıcı bir rol daha üstlendi. Marisa'nın muhteşem performansı ona birçok film topluluğundan En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu ödülünü, üçüncü kez Akademi Ödülü adaylığını, Altın Küre ve BAFTA adaylıklarını kazandırdı. Pek çok eleştirmen bu performansı kariyerinde öne çıkan bir performans olarak değerlendirdi.