Natasha Lyonne, Emmy ve Altın Küre adayı bir yapımcı, oyuncu, yazar ve yönetmendir.2019'da prömiyerini yaptıktan sonra üç Emmy ödülü, Lyonne için Komedi Dizisi ve Başrol Kadın Oyuncu dahil toplam 13 Emmy adaylığı, bir Gotham Ödülü adaylığı ve Lyonne için bir Altın Küre oyunculuk adaylığı alan Netflix dizisi Russian Doll'un (2019) ortak yaratıcısıdır. Greta Lee, Charlie Barnett ve Chloë Sevigny ile birlikte rol aldığı dizinin showrunner'lığını, yazarlığını ve yönetmenliğini üstleniyor.Lyonne, Ekim 2020 Netflix komedi özel programı Sarah Cooper'ı yönetti: Siyaset, ırk, cinsiyet ve sınıf konularını ele alan ve Helen Mirren, Fred Armisen, Whoopi Goldberg, Jon Hamm, Aubrey Plaza, Ben Stiller, Winona Ryder ve Marisa Tomei gibi isimlerin yer aldığı Everything's Fine (2020) adlı özel programı yönetti. Lyonne, yönetmenliğin yanı sıra Maya Rudolph ve Danielle Renfrew Behrens ile birlikte kurduğu yapım şirketi Animal Pictures aracılığıyla özel programın yönetici yapımcılığını da üstlendi. Animal Pictures, Lyonne'un Alia Shawkat ile birlikte yarattığı yarım saatlik Desert People dizisi ve Alan Yang ve Matt Hubbard tarafından yaratılan, Rudolph'un başrolde yer alacağı yeni komedi dizisi Apple TV+'ın da aralarında bulunduğu bir dizi orijinal içerik geliştiriyor ve üretiyor.Lyonne, Akademi Ödülü adayı Lee Daniels'ın Birleşik Devletler, Billie Holiday'e Karşı (2021) filminde efsanevi caz şarkıcısı Billie Holiday rolünde Akademi Ödülü adayı ve Altın Küre ödüllü Andra Day'in karşısında Tallulah Bankhead'i canlandırdı. Biyografik film Şubat 2021'de Hulu tarafından yayınlandı.2019'da Lyonne, Netflix orijinal drama dizisi Orange Is the New Black'in (2013) yedinci ve son sezonunda Nicky Nichols rolüyle geri döndü ve aynı zamanda bir bölümünü yönetti. Lyonne, Comedy Central'ın Awkwafina Is Nora from Queens (2020) adlı dizisinin bir bölümünü yönetti ve bu bölümde rol aldı. Ayrıca Aidy Bryant'ın başrolünde oynadığı Shrill'in (2019) bir bölümünü ve Zoë Kravitz'in başrolünde oynadığı Hulu dizisi High Fidelity'nin (2020) bir bölümünü yönetti.Lyonne ilk yönetmenlik denemesini Sonbahar/Kış 2017 koleksiyonunu içeren Kenzo kısa filmi Cabiria, Charity, Chastity (2017) ile yaptı. Rudolph, Armisen ve Leslie Odom Jr. gibi isimlerin rol aldığı filmin senaryosunu da kendisi yazdı. 2017'de, Danny Perez'in yönettiği ve Sevigny ile birlikte rol aldığı IFC Midnight Antibirth'in (2016) yapımcılığını üstlendi ve başrolünde oynadı. Prömiyerini 2016'da Sundance Film Festivali'nde yapan bu bağımsız fars-korku karışımı film 2016'da ABD'de, 2017'de ise Birleşik Krallık'ta gösterime girdi.2014'te Lyonne, Orange Is the New Black'teki (2013) rolüyle Komedi Dizilerinde En İyi Konuk Kadın Oyuncu dalında Emmy Adaylığı kazandı. Yakın zamandaki televizyon kredileri arasında Portlandia (2011), Girls (2012), Inside Amy Schumer (2013), Simpson Ailesi (1989) ve IFC's Documentary Now! (2015).Lyonne küçük bir çocukken Ford Modellik Ajansı ile anlaştı ve altı yaşındayken Pee-wee's Playhouse'da (1986) Opal rolünü aldı. Tamara Jenkins'in yönettiği ve Alan Arkin ile Tomei'nin başrollerini paylaştığı sevilen komedi filmi Slums of Beverly Hills (1998); Clea DuVall ve RuPaul ile birlikte oynadığı ergenlik komedisi But I'm a Cheerleader (1999) ve Herkes Seni Seviyorum Der (1996) filmlerindeki beğenilen performanslarıyla tanınıyor. Ayrıca Gri Bölge (2001), Başkalarıyla Uyumak (2015), Merhaba Benim Adım Doris (2015), Bıçağın İki Yüzü 3: Kutsal Üçleme (2004), Party Monster (2003), James Mangold'un Büyülü Çift (2001), Amerikan Pastası (1999), Amerikan Pastası 2 (2001), Detroit Rock City (1999), A Futile and Stupid Gesture (2018) ve Dürüst Aday (2020).Lyonne sahnede, Tommy Nohilly tarafından yazılan ve Scott Elliott tarafından yönetilen, The New Group'un karanlık ve komik Off-Broadway yapımı Blood From a Stone oyununda Ethan Hawke ile birlikte rol aldı. Lyonne, Kim Rosenstock'un yazdığı ve Sam Gold'un yönettiği Roundabout Theatre Company yapımı Tigers Be Still'de canlandırdığı kanepeye bağımlı, kalbi kırık Grace karakteriyle eleştirmenlerin beğenisini kazandı. Lyonne, 2019'da Jacqueline Novak: Get On Your Knees'i baş yapımcı Mike Birbiglia ile birlikte sundu. Komedi Cherry Lane Theatre'da gösterildi ve övgü dolu eleştiriler aldı. Lyonne'un sahnedeki diğer rolleri arasında, Delia Ephron ve Nora Ephron'un monolog ve hikâyelerinden oluşan samimi bir derleme olan Love, Loss, and What I Wore ve Scott Elliot'ın yönettiği ve efsanevi Mike Leigh'in yazdığı aile draması Two Thousand Years yer alıyor.