Michelle Lynn Monaghan 23 Mart 1976'da Winthrop, Iowa'da doğdu. Üç çocuğun en küçüğü ve bir kreş işleten Sharon (Hamel) ile fabrika işçisi ve çiftçi olan Robert L. Monaghan'ın tek kızıdır. Çoğunlukla İrlanda ve Alman kökenlidir. Iowa'da liseden mezun olduktan sonra Chicago Columbia College'da üç yıl gazetecilik okudu. Üniversite masraflarını karşılamak için model olarak işe girdi. 1999 yılında üniversiteyi bıraktı ve manken olarak tam zamanlı çalışmak üzere New York'a taşındı. Milano, Singapur, Tokyo ve Hong Kong'daki pistlerde görev alarak dünyayı dolaştı ve ayrıca bir dizi dergi ve katalogda yer aldı. 2000 yılında, Young Americans'ın (2000) iki bölümünde ilk TV çıkışını yaptı, ardından Law & Order'da yer aldı: Special Victims Unit (1999) dizisinde rol aldı. Beyaz perdedeki ilk çıkışını Perfume (2001) filmindeki küçük Henrietta rolüyle yaptı. Monaghan 2002'de Boston Public (2000) dizisinde bir sezon boyunca Kimberly Woods rolüyle şöhreti yakaladı. Birkaç yardımcı rolde göründükten sonra, kara komedi Kiss Kiss Bang Bang'de (2005) Robert Downey Jr. ve Val Kilmer ile birlikte rol aldı. Monaghan 2005'in sonlarına doğru Çin, İtalya ve Amerika Birleşik Devletleri'nde Görevimiz Tehlike 3 (2006) filminin çekimlerinde Tom Cruise'un karşısında kadın başrol oyuncusu olarak yer aldı. 2005 Ağustos'unda Avustralya'nın Sidney kentinde, beş yıl önce Manhattan'daki bir partide tanıştığı New Yorklu grafik tasarımcısı Peter White ile evlendi.