Michelle Pfeiffer Santa Ana, Kaliforniya'da Dick ve Donna Pfeiffer çiftinin çocuğu olarak dünyaya geldi. Bir ağabeyi ve iki küçük kız kardeşi vardır - Dedee Pfeiffer ve Lori Pfeiffer, her ikisi de oyunculuk ve modellikle uğraşmış ancak bunu hayatlarının işi haline getirmemeye karar vermişlerdir. 1976'da Fountain Valley Lisesi'nden mezun oldu ve bir yıl Golden West College'da mahkeme muhabiri olmak için eğitim aldı. Ancak Güney Kaliforniya'da büyük bir market zinciri olan Vons'ta süpermarket kasiyeri olarak çalışırken gerçek amacını fark etti. 1981'de aktör/yönetmen Peter Horton (Thirtysomething'in (1987) Gary'si) ile evlendi. Daha sonra boşandılar ve ardından aktör Fisher Stevens ile üç yıllık bir ilişki yaşadı. Bu ilişki yürümeyince, Pfeiffer kendi ailesine sahip olmadan önce daha fazla beklemek istemediğine karar verdi ve 1993 yılının Mart ayında Claudia Rose adında bir kız çocuğu evlat edindi. Aynı yılın 13 Kasım'ında, Picket Fences (1992), Chicago Hope (1994), The Practice (1997) ve Boston Public (2000) dizilerinin yaratıcısı, avukat-yazar/yapımcı David E. Kelley ile evlendi. 5 Ağustos 1994'te oğulları John Henry dünyaya geldi.