William George Zane, daha çok bilinen adıyla Billy Zane, 24 Şubat 1966'da Chicago, Illinois'de her ikisi de Yunan kökenli olan Thalia (Colovos) ve William Zane'in oğlu olarak dünyaya geldi. Anne ve babası amatör oyunculardı ve bir tıp teknik okulunu yönetiyorlardı. Billy'nin aktris ve şarkıcı Lisa Zane adında bir ablası vardır. Billy'yi oyunculuk merakı erken yaşlarda sardı. İlk gençlik yıllarında Elkhart Lake, Wisconsin'deki Harand Tiyatro Sanatları Kampı'na katıldı. 1982 yılında İsviçre'deki Amerikan Okulu'na gitti. Lise günlerini Chicago, Illinois'deki Francis Parker Lisesi'nde geçirdi. Daryl Hannah ve Jennifer Beals de Billy'den önce Parker'a gitmişti. Liseden mezun olduktan kısa bir süre sonra Billy ilk kez oyunculuğu denemek için Kaliforniya'ya gitmeye karar verdi. Üç hafta içinde Geleceğe Dönüş (1985) filminde Biff Tannen'ın haydutlarından Match rolünü oynayarak ilk beyaz perde rolünü kazandı. Daha sonra bu rolü devam filmi Geleceğe Dönüş 2 (1989) için tekrarlayacaktı. Ardından bilim kurgu korku filmi Mahluklar'da (1986) küçük bir rol aldıktan sonra birkaç televizyon filminde başrol oynadı. Billy, müstakbel eşi Lisa Collins ile tanıştığı Avustralya yapımı gerilim filmi Ölüm Sessizliği'nde (1989) kötü adam Hughie Warriner'ı canlandırdı. 1944 tarihli bir İkinci Dünya Savaşı bombardıman uçağı belgeselinin film versiyonu olan Memphis Belle'de (1990) de başrol oynadı. 1991 yılında David Lynch'in televizyon dizisi İkiz Tepeler'in (1990) birkaç bölümünde John Justice Wheeler rolüyle yer aldı. Billy, Kızıl Maske (1996) filmine adını veren süper kahraman rolünde ve milyar dolar hasılat yapan Titanik (1997) filminde Caledon Hockley rolünde oynadı. Ardından Kleopatra (1999) adlı televizyon filminde rol aldı ve burada daha sonra ayrılacağı nişanlısı aktris Leonor Varela ile tanıştı. 2005 yılında Charmed (1998) adlı televizyon dizisinde şiir seven eski iblis Drake rolünü tekrarladı.