Mads Mikkelsen'in büyük başarıları 1990'ların ortalarından bu yana Danimarka film endüstrisinin elde ettiği başarılara paraleldir. Kopenhag, Østerbro'da hemşire Bente Christiansen ve bankacı Henning Mikkelsen'in çocuğu olarak dünyaya geldi. 1996 yapımı Pusher (1996) filminde serseri/esrarkeş rolüyle başlayan Mads Mikkelsen, yavaş yavaş büyüyerek Danimarka'nın en büyük sinema oyuncularından biri haline geldi. Kendi ülkesindeki başarıları arasında Blinkende lygter (2000), En kort en lang (2001) ve Emmy ödüllü polis dizisi Rejseholdet (2000) bulunmaktadır.Başarısı onu yurtdışına taşıdı ve Dina - Lanetli Kadın (2002) filminde Gérard Depardieu'nun yanı sıra İspanyol komedisi Büyük yönetmen (2003) ve Amerikan gişe rekortmeni Kral Arthur (2004) filmlerinde oynadı.2013'ten 2015'e kadar büyük beğeni toplayan NBC dizisi Hannibal'da (2013) Dr. Hannibal Lecter rolünü büyük bir başarıyla canlandırdı.