Holt McCallany 30 yılı aşkın kariyerinde David Fincher, Guillermo Del Toro, David O'Russell, Guy Ritchie, William Friedkin, Lawrence Kasdan, Walter Hill, Clint Eastwood, David Twohy, Brian De Palma ve Michael Mann gibi dünyanın en iyi yönetmenlerinden bazılarıyla çalıştı.Holt, Netflix dizisi Mindhunter'da 1970'lerin sonunda seri katilleri araştıran bir FBI ajanı olan Bill Tench rolünde oynadı ve Fight Club, Three Kings, Alien III ve Men of Honor gibi unutulmaz filmlerde rol aldı. Holt, 2011 yılında FX dizisi Light's Out'un yıldızı oldu ve burada boksör bunaması olan bir boksörü canlandırdı. Tiyatrocu bir ailenin çocuğu olarak dünyaya gelen Holt'un babası Michael, Tony Ödüllü bir Broadway yapımcısı, annesi ise efsanevi kabare şarkıcısı Julie Wilson'dı. Holt 14 yaşındayken evden kaçtı ve oyuncu olma hayalleriyle Greyhound otobüsüne binerek Hollywood'a gitti, ancak ailesi onun izini buldu ve İrlanda'da bir yatılı okula gönderdi. 18 yaşında Fransa'ya giden Holt, Sorbonne'da Fransızca, Paris Amerikan Akademisi'nde sanat ve daha sonra L'École Marcel Marceau ve L'École Jacques Lecoq'da tiyatro eğitimi aldı. Oxford'da Shakespeare okumuş ve daha sonra Amerika Birleşik Devletleri'nde ve yurtdışında tiyatro alanında yoğun olarak çalışmıştır.