Byrne, İrlanda'nın Dublin kentinde bir ailenin altı çocuğundan en büyüğüydü. Babası bir kooperatifçi, annesi ise bir hastane çalışanıydı. Katolik olarak yetiştirildi ve İrlandalı Hıristiyan Kardeşler tarafından eğitildi. Çocukluğunun beş yılını bir papaz okulunda Katolik bir rahip olmak için eğitim alarak geçirdi. Daha sonra şöyle demiştir: "Papaz okulunda beş yıl geçirdim ve sanırım bir mesleğiniz olduğu varsayılıyordu. Daha sonra hiç de öyle bir mesleğim olmadığını fark ettim. Ben Tanrı'ya inanmıyorum. Ama o zamanlar çağrıldığınız fikrine inanıyordum." University College Dublin'e gitti, burada arkeoloji ve dilbilim okudu ve İrlandaca'da yetkinleşti. Dublin'de Stella Maris Futbol Kulübü'nde futbol oynadı.UCD'den ayrıldıktan sonra arkeoloji alanında çalışan Byrne, İrlanda diline olan sevgisini sürdürdü ve 1996 yılında İrlanda'nın ulusal televizyon kanalı TG4'te İrlandaca yayınlanan ilk drama olan Draíocht'u (Büyü) yazdı. Bundan önce çeşitli mesleklerde çalıştı: arkeolog, aşçı, boğa güreşçisi, İspanyolca öğretmeni. Oyunculuğa 29 yaşında başladı - ilk olarak Dublin'deki Focus Theatre ve Abbey Theatre'da sahneye çıktı, daha sonra Royal Court Theatre ve Londra'daki Royal National Theatre'a katıldı.Byrne, İrlanda televizyon dizisi The Riordans'ın son sezonunda öne çıktı ve daha sonra yan dizi Bracken'da başrol oynadı. Sinemadaki ilk çıkışını 1981 yılında John Boorman'ın Kral Arthur destanı Excalibur'da Lord Uther Pendragon rolüyle yaptı.Byrne, eleştirmenlerce beğenilen HBO dizisi In Treatment'da (2008) terapist Dr. Paul Weston rolüyle yer aldı.Tiyatroya 2008'de dönüşünde, New York Filarmoni ile birlikte Lerner ve Loewe'nin Camelot'unda Kral Arthur olarak yer aldı ve bu oyun 2008 Mayıs'ında Live From Lincoln Center serisinde bir PBS yayınında yer aldı.Byrne 37 yaşına kadar Amerika'yı ziyaret etmedi. Byrne 1988 yılında iki çocuk sahibi olduğu aktris Ellen Barkin ile evlendi. Çiftin 1993'te dostça ayrıldılar ve 1999'da boşandılar. Byrne Brooklyn, New York'ta yaşamaktadır. 2004 yılının Kasım ayında Byrne UNICEF İrlanda Büyükelçisi olarak atanmıştır. 2007 yılında Byrne'a 5. Jameson Dublin Uluslararası Film Festivali'nde yeni oluşturulan Volta ödüllerinin ilki verilmiştir. Bu ödül oyunculukta yaşam boyu başarı içindi. Ayrıca 20 Şubat 2007'de Dublin Trinity College Üniversite Felsefe Topluluğu'nun Onursal Patronajını aldı. İrlanda Ulusal Üniversitesi, Galway tarafından 2007'nin sonlarında İrlanda ve uluslararası sinemaya yaptığı olağanüstü katkılardan dolayı kendisine fahri doktora unvanı verildi.