Margo Martindale 18 Temmuz 1951'de Jacksonville, Teksas'ta kereste şirketi sahibi ve köpek bakıcısı Margaret (Pruitt) ve William Everett Martindale çiftinin çocuğu olarak dünyaya geldi. Üç kardeşin en küçüğüdür. ve tek kızıdır. Margo, Lon Marris Koleji'ne katıldı ve daha sonra Ann Arbor'daki Michigan Üniversitesi'ne transfer oldu ve Harvard Üniversitesi'nde yaz eğitimi. İlk film görüntüsünü Yıldırım Günleri'nde (1990) Donna'nın küçük rolünü oynadı. Önemli rolleri şunlardır: Rahibe Colleen, Susan Sarandon'ın rahibe arkadaşı Ölüm yolunda (1995). O bencil annesi olarak kısa ama unutulmaz bir rol oynadı. Hilary Swank'ın karakteri Milyonluk Bebek (2004).