Melissa McCarthy, Plainfield, Illinois'de Sandra ve Michael McCarthy'nin çocuğu olarak dünyaya geldi ve ailesinin mısır ve soya fasulyesi çiftliğinde büyüdü. Sahne kariyerine New York'ta stand-up komedyeni olarak başladı ve burada ünlü kulüpler Stand Up New York ve The Improv'da yer aldı. The Actors Studio'da oyunculuk becerileri üzerinde çalıştı ve 1990'ların sonunda Los Angeles'a taşınmadan önce şehirde birçok sahne yapımında yer aldı. Gilmore Kızları'ndaki (2000) Sookie rolüyle büyük çıkışını yapmadan önce bir dizi TV ve filmde rol aldı. Bunu, Mike & Molly (2010) adlı sitcom'da başrol oynamasına yol açan istikrarlı bir komedi performansı akışı izledi. 2010'larda McCarthy, Nedimeler (2011), Ateşli Aynasızlar (2013), Benim Komşum Bir Melek (2014), Ajan (2015), Hayalet Avcıları filmlerindeki başrolleriyle tanındı: Hayalet Avcıları (2016) ve Beni Affedebilir misin? (2018).