Oyuncu Elizabeth Anne "Lizzy" Caplan, Los Angeles, Kaliforniya'da siyasi bir yardımcı olan Barbara (Bragman) ve bir avukat olan Richard Caplan'ın çocuğu olarak dünyaya geldi. Kendisinden büyük Julie ve Benjamin adında iki kardeşi vardır ve Yahudi bir ailede büyümüştür. Annesi reklamcı Howard Bragman'ın kuzeniydi. Alexander Hamilton Lisesi'nde eğitim gören Caplan, burada oyunculuğa ilgi duydu ve okul oyunlarında rol aldı. Mezun olduktan sonra Caplan, ekrandaki ilk çıkışını From Where I Sit (2000) adlı TV filminde yaptı. Bunu Freaks and Geeks (1999), Smallville (2001) ve The Pitts (2003) gibi TV dizilerindeki diğer roller izledi. Caplan beyaz perdedeki ilk çıkışını Gençlik hayalleri (2002) filmindeki küçük bir rolle yaptı ve hit Kötü kızlar (2004) filminde Janis Ian'ı oynamaya devam etti. Daha sonraki başarıları arasında Canavar (2008), Jakuzi ekspres (2010) ve 127 saat (2010) yer almaktadır. 2013 yılında Masters of Sex adlı televizyon dizisinde Virginia Johnson'ı canlandıran Caplan, bu rolüyle Emmy adaylığı elde etmiştir. 2010'lardaki film çalışmaları arasında Diktatörle Görüşme (2014) filminde başrol, The Night Before (2015) filminde Joseph Gordon-Levitt'in karşısında ve Sihirbazlar Çetesi 2 (2016) filminde Jesse Eisenberg, Dave Franco, Woody Harrelson ve Daniel Radcliffe ile birlikte yer almaktadır.