Jerry O'Connell New York'ta, resim öğretmeni Linda (Witkowski) ve İngiliz doğumlu reklam ajansı sanat yönetmeni Michael O'Connell'ın oğlu olarak dünyaya geldi. İlk yıllarını Manhattan'da anne babası ve kendisi gibi oyuncu olan küçük kardeşi Charlie O'Connell ile birlikte geçirdi. Yarı İrlandalı, dörtte bir İtalyan ve dörtte bir Polonya kökenlidir. Jerry oyunculuk kariyerine çok genç yaşta başladı. River Phoenix ve Corey Feldman ile birlikte popüler Benimle Kal (1986) filminde "Vern Tessio" rolünü almadan önce reklam ve TV çalışmaları yaptı. Daha sonra birçok TV filmi ve TV dizisinde çalıştı ve My Secret Identity (1988) filminde başrol oynadı. Jerry 1991'den 1994'e kadar New York Üniversitesi'nde sinema eğitimi aldı, ancak mezun olamadı. 1993'te Jason Priestley ile birlikte Calendar Girl (1993) filminde rol aldı. 1995 yılında TV filmi western The Ranger, the Cook and a Hole in the Sky (1995) filminde rol aldı ve 1996 yılında Tom Cruise ile birlikte başarılı bir film olan Yeni Bir Başlangıç (1996) filminde "Frank Cushman" rolünü üstlendi. Sonraki birkaç yıl içinde Çığlık 2 (1997) filminde rol aldı, Can't Hardly Wait (1998) filminde küçük bir rolü vardı, ayrıca birkaç TV filminde yer aldı ve TV dizisi Sliders (1995) ve Body Shots (1999) filminde Sean Patrick Flanery ve Tara Reid ile başrol oynadı. 2000 yılında Brian De Palma filmi Görev: Mars (2000) filminde Gary Sinise ile birlikte rol aldı. Mart Kedileri (2001), İneği Satın Almak (2002), Kanguru Jack (2003), Şeninkiler, Benimkiler ve Bizimkiler (2005), Şehrin Adamı (2006) ve Oda 6 (2006) gibi filmlerde de rol aldı. 2007 yılında aktris/model Rebecca Romijn ile evlendi ve ikiz kızları var.