Karakter oyuncusu mu, dramatik başrol oyuncusu mu, yoksa komik folyo mu? Halihazırda şaşırtıcı bir rol yelpazesine sahip olan John C. Reilly, yıllar boyunca keyifsiz, ne yaptığını bilmez tiplerden sevimli, iyi huylu serserilere kadar eklektik bir dizi zengin karakteri büyük bir etkiyle canlandırdı.6 çocuğun beşincisi olan John Christopher Reilly, çoğunlukla İrlanda kökenli bir baba ve Litvanya asıllı Amerikalı bir annenin çocuğu olarak Chicago'da doğdu ve Chicago'nun zorlu Güneybatı bölgesinde büyüdü. Yine John adındaki babası, endüstriyel keten tedarik şirketi işletiyordu. Sekiz yaşından itibaren amatör olarak sahneye çıkan Reilly, Goodman School of Drama'da eğitim gördü ve sonunda Chicago'nun ünlü Steppenwolf Tiyatrosu'nun bir üyesi oldu. 1989 yapımı Vietnam Savaşı draması Savaş Günahları'nda küçük bir rolle sinemaya adım atan Reilly, Brian De Palma tarafından ilk aşamalarda o kadar beğenildi ki, çekimler başladığında tecavüze meyilli bir asker olarak önemli bir rolde yeniden canlandırıldı. Reilly 1990'lar boyunca ivme kazandı ve Yıldırım Günleri (1990), Gölgeler ve Sis (1991), Gilbert Grape'i Ne Yiyor? (1993) ve Vahşi nehir (1994) gibi filmlerde rol aldı. Yönetmen Paul Thomas Anderson'ın filmlerinde önemli bir rol oynamaya başladı ve Sydney'de (1996) kumarbaz, Ateşli Geceler'de (1997) narsist bir porno yıldızı ve Manolya'da (1999) şefkatli bir polis olarak en iyi rollerinden bazılarını buldu. Terrence Malick'in savaş destanı İnce kırmızı şapka (1998) filmindeki cepheye gönderilen asker rolüyle eleştirmenlerden daha fazla puan kazandı.Reilly sahnede Broadway'de "The Grapes of Wrath", Steppenwolf'ta "A Streetcar Named Desire" ve "Othello" ile izleyicileri büyüledi ve bir başka kusursuz karakter oyuncusu Philip Seymour Hoffman ile birlikte "True West" ile Outer Critics Circle Ödülü ve Tony adaylığı kazandı. Reilly nihayet 2002 yılında Saatler (2002), The Good Girl (2002), New York Çeteleri (2002) ve özellikle de Chicago (2002) filmlerinde, katil karısı Roxie (Renée Zellweger) tarafından kurban yerine konan ezik koca Amos Hart rolüyle hak ettiği tanınırlığı elde etti. Bu son rolüyle En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu dalında hem Altın Küre hem de Akademi Ödülü adaylıkları elde etti. O zamandan beri stoğu önemli ölçüde arttı ve sinema repertuarını daha da genişleterek dramatik rollerden - Kevin Hakkında Konuşmalıyız (2011), Göklerin Hakimi (2004) ve Acımasız Tanrı (2011) - daha geniş komik dönüşlere - Walk Hard: The Dewey Cox Story (2007), Talladega Nights: The Ballad of Ricky Bobby (2006), Üvey Kardeşler (2008), Cyrus (2010) ve Çılgın Bir Hafta sonu (2011). Son olarak Disney'in animasyon filmi Oyunbozan Ralph (2012) filminde başrolü seslendiren Reilly, yapımcı Alison Dickey ile evlidir.