Bernard Jeffrey McCollough, Mary McCullough ve Jeffery Harrison'ın oğlu olarak 1957 yılında Chicago'da doğdu. Şehirde, diğerlerinden daha zorlu bir mahallede, tek bir çatı altında yaşayan geniş bir aile ile büyüdü. Bu durum ona komedisi için büyük bir içgörü sağladı, çünkü ailesi ve onları çevreleyen durumlar komedisine hakim olacaktı. Mac gençlik yıllarında Regal Tiyatrosu'nda çalıştı ve Chicago parklarında sahne aldı. Televizyon ve filmler için imajını değiştirmeyi reddetti ve bu nedenle seksenli yılların çoğunda pek tanınmadı. 1992'de Mo' Money (1992) filminde küçük bir rolle ilk film çıkışını yaptı. Bu, Who's the Man? (1993), House Party 3 (1993) gibi çoğu komedi olan bir dizi filmde küçük rollerin bolluğunu başlattı. (1993), House Party 3 (1994) ve The Walking Dead (1995) gibi filmlerde küçük roller aldı. 1995 yılı kariyerinde bir dönüm noktası oldu. Midnight Mac (1995) adlı bir HBO Special filminde oynadı ve Chris Tucker komedisi Cuma'da (1995) Pastor Clever rolünü üstlendi. Bernie Mac film sayesinde kült bir takipçi kitlesi edindi. 1996 yılında unutulmaz Spike Lee filmi Get on the Bus'ta (1996) rol aldı ve Don't Be a Menace to South Central While Drinking Your Juice in the Hood'da (1996) çok komikti. Bu sıralarda Moesha (1996) adlı TV dizisinde yinelenen bir rolü vardı. Bernie Mac'in yıldızı bu noktadan sonra yavaş yavaş yükselmeye başladı. Sonraki birkaç filminde How to Be a Player (1997) ve The Players Club (1998) gibi daha önemli roller aldı. 1999 yılında Bernie Mac, Eddie Murphy'nin başrolünü oynadığı Müebbet Kuşları (1999) filminde o zamana kadarki en yüksek profilli rolünü aldı.Yeni yüzyıl, küstah Chicago komedyeni için yeni bir dönem başlattı. The Original Kings of Comedy'de (2000) öne çıkan komedyenlerden biriydi. Bu performans onu daha çok tanınan bir isim haline getirdi ve daha birçok önemli rol almasını sağladı. 2001 yılında Daha Kötüsü Olamaz'da (2001) Martin Lawrence'ın amcasını canlandırdı ve aynı yıl Ocean's 11'in (2001) yıldızlarla dolu yeniden çevriminde yer aldı. Ancak en büyük başarısı 2001 yılında gösterime giren ve büyük beğeni toplayan The Bernie Mac Show (2001) oldu. Ancak, dizi sona erdikten kısa bir süre sonra Mac'in sağlığı kötüye gitti. Akciğerlerde iltihaplanmaya neden olan otoimmün bir hastalık olan sarkoidoz geliştirdi. Haftalarca süren başarısız tedavilerin ardından 9 Ağustos 2008'de Bernie Mac Chicago'daki Northwestern Memorial Hastanesi'nde hayatını kaybetti. Bernie Mac, Hollywood için imajını değiştirmeyi reddeden bir komedyendi ve Chicago'daki hayatının kendisi olduğunu ve bunu değiştirebilecek hiçbir şey olmadığını söyledi. Televizyon, film ve stand-up gösterilerinde çok zeki ve ilgi çekici olan olgun bir komedyendi.