Sophia Lillis Crown Heights, Brooklyn'de doğdu. Oyunculuk kariyerine yedi yaşında, üvey babasının onu Manhattan'daki Lee Strasberg Tiyatro ve Film Enstitüsü'nde oyunculuk dersleri almaya teşvik etmesiyle başladı. Orada okurken, bir öğretmeni onu NYU öğrenci filminde bir rol için tavsiye etti. Daha sonra bir menajerle anlaşma imzaladı ve roller için seçmelere katılmaya başladı. Kısa filmlerle başladı ama daha sonra korku filmi O'da (2017) çığır açan rolünü aldı. O: Bölüm 2 (2019), Nancy Drew ve Gizli Merdiven (2019) ve Gretel & Hansel (2020) filmlerinde de rol aldı.