Missi Pyle, 16 Kasım 1972'de Houston, Teksas'ta Andrea Kay Pyle olarak doğdu ve Memphis, Tennessee'de büyüdü. Linda ve Frank Pyle'ın kızı olan Pyle'ın dört büyük kardeşi, Debbie ve Julie adında kız kardeşleri ve Sam ve Paul adında erkek kardeşleri vardır. Pyle, North Carolina School of the Arts'a katıldı ve 1995 yılında mezun oldu. O zamandan beri Pyle birçok film ve televizyon dizisinde önemli bir kariyere sahip oldu. Aktris Shawnee Smith ile birlikte country-rock grubu Smith &'in bir üyesi olarak şarkıcılık kariyerine de başlayan Pyle, başrollerini Jack Nicholson ve Helen Hunt'ın paylaştığı komedi filmi Benden Bu Kadar'da (1997) küçük bir rol oynadı. Sonraki önemli rolleri bilimkurgu parodisi Galaksi Savaşçıları (1999), ilk kötü adam rolünü oynadığı Evde Tek Başına 4 (2002), Johnny Depp ve Christopher Lee ile oynadığı Tim Burton filmleri Büyük Balık (2003) ve Charlie'nin Çikolata Fabrikası (2005), Lindsay Lohan ile oynadığı Şansa Bak (2006) ve çift rol oynadığı Soccer Mom (2008) oldu. Pyle ayrıca Helen Hunt'ın da rol aldığı Mad About You (1992), Frasier (1993), The One with Ross' Teeth (1999), Ally McBeal (1997), üç bölüm Two and a Half Men (2003), üç bölüm Boston Legal (2004), Grey's Anatomy (2005), iki bölüm Kahramanlar (2006) ve iki bölüm The Mentalist (2008) gibi birçok televizyon dizisinde konuk oyuncu olarak rol aldı. Pyle aynı zamanda ara sıra seslendirme de yapmaktadır ve Family Guy (1999) dizisinin bir bölümünde ve American Dad! (2005). 2007 yılında ABC komedi pilotunun çekimleri sırasında Shawnee Smith ile tanışan Pyle şarkıcılık kariyerine başladı. Pyle, hayalinin bir rock grubunda yer almak olduğunu belirtti ve Smith, Los Angeles, Kaliforniya'da country-rock grubu Smith & Pyle'ı kurarak ona bu fırsatı verdi. İlk albümleri "It's OK to Be Happy" (2008) Joshua Tree, California'da kaydedildi ve iş ortağı olduklarında kendi plak şirketleri altında yayınlandı. İlk canlı performanslarını 18 Ocak 2008'de Teksas'ta gerçekleştiren grup, o tarihten itibaren 29 Mayıs 2010'da Kaliforniya'ya kadar başta Batı Virginia olmak üzere birçok eyalette sahne aldı. Aktrisler 2011 yılında ikinci albümleri tamamlanmadan resmen dağıldı.