Bu olağanüstü, yumuşak dilli Amerikalı, filmlere çekingen bir genç olarak başladı. Yıllar geçtikçe, sadece dürüstlük ve gücü değil, aynı zamanda sosyal adaletsizlik ve baskıya karşı savaşan sıradan insan idealini de örnekleyen yıldız bir karakter oyuncusu olarak olgunlaştı. Grand Island, Hall, Nebraska'da Herberta Elma (Jaynes) ve ticari bir matbaacı olan ve Omaha, Nebraska'daki W. B. Fonda Printing Company'nin sahibi William Brace Fonda'nın oğlu olarak dünyaya geldi. Uzak ataları, muhtemelen siyasi veya dini zulüm nedeniyle ülkelerinden kaçıp Hollanda'ya yerleşen İtalyanlardı. 1600'lü yılların ortalarında Atlantik'i geçerek New York'a yerleşmişler ve burada Fonda adıyla anılan bir topluluk kurmuşlardır. Henry büyürken, yerel bir gazetede yayınlanan bir öyküsünün ardından gazeteciliğe ilgi duymaya başlamıştır. On iki yaşındayken haftada 2 dolar karşılığında babasının matbaa işine yardım etti. 1923'te liseden mezun olduktan sonra Minneapolis'te Northwestern Bell Telefon Şirketi'nde yarı zamanlı bir iş buldu ve bu sayede Minnesota Üniversitesi'nde gazetecilik eğitimine devam edebildi. Çalışma saatlerini akademik kadrosuyla dengelemek zorlaşınca, oda ve yemek dahil haftada 30 dolara beden eğitimi eğitmeni olarak başka bir iş buldu. Bu sırada boyu 1.80'e ulaşmıştı ve basketbol için doğuştan yetenekliydi.1925'te Omaha'ya dönen Henry, seçeneklerini yeniden değerlendirdi ve gazeteciliğin onun ilgi alanı olmadığı sonucuna vardı. Bir süre, aralarında tamirci ve vitrin süsleyicisinin de bulunduğu çeşitli geçici işlerde çalıştı. Daha sonra, ailesinin karşı çıkmasına rağmen Henry, Omaha Playhouse'un müdürü Gregory Foley'den gelen 'Merton of the Movies' oyununda başrolü oynama teklifini kabul etti. Babası onunla bir ay boyunca konuşmadı. Oyun ve yıldızı yerel basında oldukça iyi eleştiriler aldı. Oyun bir hafta boyunca sahnelendi ve sonrasında Henry "Merton olma ve kendim olmama fikri bana bir maskenin arkasına saklanabileceğimi öğretti" gözleminde bulundu. Henry repertuar sezonunun geri kalanında yönetmen yardımcılığına yükseldi ve bu sayede oyunculuğun yanı sıra setleri tasarlayıp boyayabildi. Ancak New York'a yaptığı sıradan bir gezi, gözünü Broadway'e dikmesine neden olmuştu bile. 1928'de doğuya gitti ve aralarında James Stewart (hayat boyu en yakın arkadaşı olarak kalacaktı), Joshua Logan ve Kent Smith gibi geleceğin parlak isimlerinin de bulunduğu Princeton ve Harvard mezunu yetenekli oyunculardan oluşan University Players'a katılmadan önce kısa bir süre yaz stoğunda oynadı. Henry çok geçmeden beş karısından ilki olacak Margaret Sullavan'la başrolleri paylaşmaya başladı. Hem evlilik hem de oyuncular dört yıl sonra ayrıldı. 1932'de Henry kendini New York'ta Jimmy Stewart ve Joshua Logan ile iki odalı bir daireyi paylaşırken buldu. Sonraki iki yıl boyunca, çeşitli repertuar şirketlerinde oyunculukla sahne tasarımını dönüşümlü olarak yaptı. 1934'te, Broadway revüsü New Faces'te Imogene Coca ile bir komedi skeci sunma şansı verildiğinde bir tür mola verdi. O yıl ayrıca Leland Hayward'ı kişisel menajeri olarak işe aldı ve bunun karşılığını cömertçe alacaktı. 29 yaşındaki Henry'nin başlangıçtaki kuşkularına ve isteksizliğine rağmen onu sinema oyuncusu olmaya ikna eden Hayward oldu. United Artists'te büyüyen hisse senedi şirketi doğan bağımsız yapımcı Walter Wanger, The Farmer Takes a Wife (1935) için bir yıldıza ihtiyaç duyuyordu. İlk tercih edilen aktörler Gary Cooper ve Joel McCrea'nın başka işlerle meşgul olması nedeniyle Henry bir sonraki seçenekti. Ne de olsa Broadway'de sahne versiyonunda başarılı bir performans sergilemişti. Filmin tanıtım sloganı "Fonda'yı daha çok seveceksiniz" şeklindeydi ama film yadsınamaz bir hit oldu. İyi bir iş çıkardığını fark eden Wanger, Henry'yi samimi, etkilenmemiş köylü çocuğu imajından yararlanan A sınıfı filmlerde peş peşe oynattı. Bu filmler arasında Technicolor açık hava westerni The Trail of the Lonesome Pine (1936), buhran döneminin cesur dramı Günahsız Katiller (1937) (Henry'nin koşullar tarafından kanun kaçağı olmaya zorlanan iyi bir adamı canlandırdığı), screwball komedisi The Moon's Our Home (1936) (eski karısı Sullavan ile birlikte), iç savaş öncesinin mükemmel romantik dramı Jezebel (1938) ve aynı derecede mükemmel Lincoln yer alıyordu: Vatan Kuran Adam (1939) filmlerinde Henry, Springfield'lı avukat rolünde o güne kadarki en iyi performansını sergiledi. Henry, yönetmen John Ford ile iki film daha yaptı: öncü drama Drums Along the Mohawk (1939) ve Henry'nin Tom Joad rolüyle kariyerinin dönüm noktası olarak kabul edilen, baskıya karşı durmaya çalışan tabandan gelen Amerikalı arketipini canlandırdığı Gazap üzümleri (1940). Bu film aynı zamanda sonraki kariyerine de yön verdi. İster bir kanun adamını (Kanun Harici'nde Wyatt Earp (1946)), ister gönülsüz bir ekip üyesini (The Ox-Bow Incident (1942)), ister 12 Öfkeli Adam'da (1957) kendini tam adalet idealine adamış bir jüri üyesini ya da haksız yere cinayetle suçlanan bir gece kulübü müzisyenini (Lekeli Adam (1956)) canlandırsın, karakterleri dürüstlük ve sessiz otorite yansıtmada birbirine benziyordu. Bu bağlamda, Sevimli Haydudun İntikamı'ndaki (1940) başrolünde tamamen inandırıcı (tarihsel olarak yanlış olsa da) bir portre çizdi; bu, orijinali geliştiren bir devam filminin nadir bir örneğidir.Henry, The Mad Miss Manton (1938) ve The Lady Eve'de (1941) mükemmel bir ekran kimyasını paylaştığı Barbara Stanwyck'in karşısında birkaç iyi dönüş dışında nadiren komedide yer aldı. Western komedisi Kumarbaz ve Karısı'nda (1966) poker oynayan bir dolandırıcı olarak da iyi bir oyuncuydu. Son olarak, kendisine tipik bir rol biçenleri şaşırtmak için, Sergio Leone'nin klasik Batıda Kan Var (1968) filminde Batı'da dolaşan en soğuk, en acımasız taş katillerden biri olarak tüyler ürpertici bir performans sergiledi. Hastalık 1970'lerde çalışmalarını kısıtladı. Ekrandaki son rolü, kızı Jane'in de kendisine eşlik ettiği Altın Göl'deki (1981) seksenlik bir adam rolüydü. Bu film ona daha önce aldığı Onursal Akademi Ödülü'nün ardından nihayet bir Oscar kazandırdı. Törene katılamayacak kadar hasta olduğu için kısa bir süre sonra 77 yaşında öldü ve çok az akranı tarafından eşleştirilen kalıcı bir miras bıraktı.