Maria Bello 18 Nisan 1967'de Norristown, Pennsylvania'da hemşire ve öğretmen olan Kathy ile müteahhit Joe Bello'nun çocuğu olarak dünyaya geldi. İtalyan ve Polonya kökenlidir. Maria Villanova Üniversitesi'nde siyaset bilimi okudu. Niyeti avukat olmaktı ama son senesinde sırf eğlence olsun diye oyunculuk dersi aldı. Bu konuda çok iyi olduğunu keşfetti ve kısa süre içinde "The Killer Inside Me", "Small Town Gals With Big Problems" ve "Urban Planning" gibi küçük Broadway dışı oyunlarda rol aldı. Daha sonra The Commish (1991), Nowhere Man (1995), Misery Loves Company (1995) ve Due South (1994) dizilerinde konuk oyuncu olarak rol aldı. Yapımcılar Kenny Lenhart ve John J. Sakmar onu Bay & Bayan Smith (1996) adlı casus dizisinde "Bayan Smith" olarak oynattıklarında büyük çıkışını yaptı (onu klasik TV dizisi 77 Sunset Strip'in (1958) yeniden yapımı olan başarısız bir pilot bölümdeki performansından hatırlıyorlardı). Dizi sekiz hafta yayınlandıktan sonra iptal edildi. Ardından ER (1994) dizisinde "Dr. Anna Del Amico" rolüyle üçüncü sezonun son üç bölümünde konuk oyuncu olarak yer aldı. Dizinin yapımcıları ondan o kadar etkilendiler ki diziye düzenli olarak geri dönmesini istediler.