Ellen Greene, arkadaşı ve akıl hocası film yapımcısı Paul Mazursky onu ilk sinema filmi Next Stop, Greenwich Village'da (1976) Lenny Baker'ın karşısındaki Sarah rolüne seçmeden önce New York'un çeşitli kulüplerinde gece kulübü şarkıcısı olarak sahne alıyor ve New York City tiyatrosunda sahneye çıkıyordu. Howard Ashman'ın 1982 tarihli Off-Broadway oyunu Küçük Korku Dükkânı'nda müzikal-komedi tarihinin en tatlı mazoşisti, altın kalpli, sevimli Audrey rolünü canlandırdıktan dört yıl sonra, Frank Oz'un film uyarlaması Küçük Korku Dükkânı'nda (1986) Rick Moranis ve Steve Martin ile birlikte rol aldı. Greene birkaç yıl sonra, Eric Bogosian ve Alec Baldwin'le birlikte oynadığı Amerikan dram filmi Sırdaş radyo'da (1988) Ellen rolünü canlandırdı. Aktris bu iki sinema filmindeki çalışmalarının yanı sıra, Swoosie Kurtz ile birlikte agorafobik kız kardeşler Lily ve Vivian Charles'ı canlandırdığı ABC'nin fantastik gizem komedi-drama televizyon dizisi Pushing Daisies'de (2007) rol aldı. Greene ayrıca Law & Order (1990), Gizli Dosyalar (1993), Kahramanlar (2006) ve Yalan Rüzgârı (1973) filmlerinde de rol aldı.2015 yılının Temmuz ayında Greene, New York City Center'da Little Shop of Horrors'ın iki gecelik yeniden gösterimi için Audrey'i geri getirdi. Jake Gyllenhaal (Moranis'in yerine geçen) ile birlikte rol aldı. The New York Times'a göre, Greene sahneye giriş yaptığında, Maria Callas'ın Metropolitan Operası'nda "Norma."'nın mezar ötesi bir performansı için dirilişini selamladığını hayal edebileceğiniz türden bir giriş alkışı aldı;