David Hyde Pierce Saratoga Springs, New York, ABD'de doğdu. George ve Laura Pierce (ikisi de vefat etmiştir) çiftinin en küçük çocuğudur ve iki ablası (Barbara ve Nancy) ve bir ağabeyi (Thomas) vardır. Çocukken müzikle (özellikle piyano) çok ilgiliydi ve yerel kilisesinde (Bethesda Episcopal Church) düzenli olarak org çaldı. David lisede tiyatro sevgisini keşfetti ve 1977'deki mezuniyetinin ardından akademik başarı ve kişisel karakteri onurlandırmak amacıyla verilen Yaddo Madalyası'nı aldı. Ancak, müzik sevgisi hala güçlüydü ve Yale Üniversitesi'nde klasik piyano eğitimi almaya karar verdi. Ne yazık ki, kısa süre sonra müzik tarihi derslerinden sıkıldı ve başarılı bir konser piyanisti olmak için gereken saatlerce pratik yapacak kadar kendini adamadığını fark etti. Bunun yerine tiyatro sevgisine geri döndü ve 1981 yılında İngilizce ve Tiyatro Sanatları bölümlerinden çift anadal yaparak mezun oldu. Daha sonra New York'a taşındı ve burada 80'lerin sonu ve 90'ların başında tiyatro oyunculuğu yaparken çeşitli önemsiz işlerde (Bloomingdales'te kravat satmak ve güvenlik görevlisi olarak çalışmak dahil) çalıştı. Bright Lights, Big City (1988) gibi filmlerde küçük rollerde yer aldı, ardından Frasier (1993) adlı televizyon dizisinde "Dr. Niles Crane" rolünü üstlenince hayatı ve kariyeri sonsuza dek değişti. Dizi on bir yıl boyunca (1993-2004), David her yıl Komedi Dizilerinde En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu dalında Emmy Ödülü'ne aday gösterildi (dört kez kazandı: 1995, 1998-1999 ve 2004). David, romantik partneri Brian Hargrove ve iki Wheaton Terrier cinsi köpeği Maude ve Mabel ile birlikte Los Angeles'ta yaşamaktadır. Üç kardeşine de çok yakındır.