Billy Crystal 14 Mart 1948'de Manhattan, New York'ta doğdu ve Long Island'da büyüdü. Helen (Gabler) ve Jack Crystal'ın üç oğlundan en küçüğüdür. Babası Commodore Records'un kurucularından olan tanınmış bir konser organizatörü, annesi ise ev kadınıydı. Ailesi Rusya, Avusturya ve Litvanya'dan göç eden Yahudilerdendi. Babası müzik işinde olan Billy, dönemin en iyi sanatçılarından bazılarına yabancı değildi. Billie Holiday, Pee Wee Russell ve Eddie Condon gibi efsaneler düzenli olarak Crystal'ların evine uğruyordu. Billy 15 yaşındayken, babası 54 yaşında kalp krizinden öldüğünde kişisel bir trajediyle karşı karşıya kaldı. Bu olay Billy'ye babasının hayattayken neler başarabildiğini ve annesinin aileyi bir arada tutmak için neler yaptığını gerçek anlamda takdir etmesini sağladı. Bu trajediye rağmen Billy çocukken çok neşeli ve sempatik biriydi. Televizyonun yeni bir araç haline gelmesiyle Billy, The Honeymooners (1955) ve "The Ed Sullivan Show" gibi şovlardan ve Alan King, Ernie Kovacs ve Jonathan Winters gibi sanatçılardan etkilendi. Stand-up komedi yapmaya 16 yaşında başladı. Ancak asıl hayali profesyonel bir beyzbol oyuncusu olmaktı. Büyürken idolü Yankees'in dış saha oyuncusu Mickey Mantle'dı. Yazları kardeşleri ve St John Üniversitesi'nde eski bir atıcı olan babasıyla Park Avenue'nun ortasında softball oynayarak uzun saatler geçirdi. Long Beach Lisesi'nde Billy ikinci kalede oynadı ve son yılında takım kaptanıydı. Bu ona Batı Virginia'daki Marshall Üniversitesi'nden bir beyzbol bursu kazandırdı ve o da bu bursu kabul etti. Ancak, birinci yılında beyzbol programı askıya alındığı için hiçbir zaman bir maça çıkamayacaktı. Bu durum onun üniversiteden ayrılmasına ve New York'a geri dönmesine neden oldu. Daha sonra yakındaki Nassau Community College'a kaydoldu ve tiyatro alanında uzmanlaştı. Orada Janice Goldfinger adında bir dansçıyla tanıştı ve ona aşık oldu. 1970'te evlendiler ve iki kızları oldu. Kısa bir süre sonra Billy, New York Üniversitesi'ne kabul edildi ve burada Film ve TV Yönetmenliği bölümünde okudu. New York Üniversitesi'ndeyken efsanevi film yapımcısı Martin Scorsese ile çalıştı. Ayrıca "You're A Good Man, Charlie Brown'ın bir yapımında house manager ve usher olarak çalıştı."1970 yılında NYU'dan Güzel Sanatlar Lisansı aldıktan sonra Billy, stand-up komedyeni olarak konserler alana kadar geçici olarak yedek öğretmen olarak çalıştı. Kendi doğaçlama grubu 3's Company'yi kurdu ve Barry Manilow gibi müzisyenler için açılış yaptı. Muhammed Ali ile röportaj yapan Howard Cosell taklidi seyirciler arasında büyük bir hit oldu. Bir televizyon dizisinde rol alma umuduyla 1976 yılının Ağustos ayında Long Beach'ten Hollywood'a gitti. ABC'nin tartışmalı durum komedisi Soap'ta (1977) eşcinsel karakter Jodie Dallas rolü için seçildiğinde büyük çıkışını yakalaması sadece bir yıl sürdü. Bu, bir Amerikan TV dizisinde ilk kez açıkça eşcinsel bir karakterin düzenli olarak yer alması anlamına geliyordu. Dizi dört sezon boyunca başarıyla devam etti ve Billy'nin daha önce durgun olan kariyerinin sıçrama yapmasına yardımcı oldu. Soap (1977) 1981'de sona erdikten sonra Billy stand-up gösterilerine devam etti ve bu gösteriler artan şöhretiyle birlikte daha geniş bir izleyici kitlesinin ilgisini çekmeye başladı. Bu süre zarfında birçok televizyon programına konuk oldu ve hatta kısa ömürlü kendi programı The Billy Crystal Comedy Hour'a (1982) ev sahipliği yaptı. 1984 yılında Saturday Night Live'ın (1975) müdavimlerinden biri oldu ve burada "You Look Mahvellous" sloganıyla yaptığı Fernando Lamas taklidi izleyiciler arasında büyük bir hit oldu. Bu, Running Scared (1986) ve Annemi Trenden Nasıl Atarım (1987) gibi uzun metrajlı filmlerde rol almasına yol açacaktı. 1986 yılında Whoopi Goldberg ve Robin Williams ile birlikte, evsizler için barınma ve tıbbi bakım için para toplanmasına yardımcı olan yıllık bir stand-up komedi gösterisi olan Comic Relief'i başlattı. Gösteri o zamandan beri her üç komedyenin de sürekli desteğiyle önemli ölçüde büyüdü. Billy'nin kariyeri 1980'lerin sonu ve 1990'ların başında zirveye ulaştı. Gişe rekorları kıran Harry Sally'yle Tanışınca (1989) ve Şehirli Züppeler (1991) filmlerindeki rolleri, Hollwood'un en iyi film yıldızlarından biri haline gelmesine yardımcı oldu. Bu yıldız statüsü, 1990 yılında yedi kez daha tekrarlayacağı yıllık Oscar ödüllerini sunması için seçildiğinde daha da onaylandı. Beyazperdedeki ilk yönetmenlik deneyimini, emekli olmayı reddeden bitkin bir stand-up komedyenini konu alan 1992 yapımı Bay Cumartesi Gecesi (1992) filmiyle gerçekleştirdi. Filmin senaristliğini, yapımcılığını ve başrolünü de üstlendi. Film büyük bir başarı elde edememiş olsa da Billy'nin bir aktör ve komedyenden çok daha fazlası olduğunu kanıtladı. İlerleyen yıllarda Billy çeşitli filmlerde rol almaya, yapımcılık ve yönetmenlik yapmaya devam etti. Hit filmlerden (Anlat Bakalım (1999), Gözde Çift (2001)) ve bazı fiyaskolardan (Sürpriz Babalar (1997), Dev Arkadaşım (1998)) payına düşeni aldı. Anlat Bakalım'da (1999) mafya babası Robert De Niro'nun terapisti olarak oynadığı rol eleştirmenlerden övgü aldı. 2001 yılında Billy, çocukluğundaki beyzbol ve Mickey Mantle sevgisini bir sinema filmine dönüştürdü. İlk gösterimi HBO'da yapılan 61* (2001) adlı film, Mantle ve Roger Maris arasındaki ilişkiyi ve 1961 yılında Babe Ruth'un sayı rekorunu kırmalarını konu alıyordu. Billy'nin yönetmen ve baş yapımcı olarak görev yaptığı film toplamda 12 Emmy adaylığı elde etti.Billy, ekran dışında Janice Crystal ile evliliğini sürdürüyor ve Kaliforniya ve New York'ta evleri var. Her iki kızı da film sektöründe yer almaktadır. Jennifer Crystal Foley 61* (2001) filminde rol alan hevesli bir oyuncu, Lindsay Crystal ise My Uncle Berns (2003) belgeselini yaratan ve yöneten hevesli bir film yapımcısıdır.