Opole, Opolskie, Polonya'da doğan Karolina Wydra'nın annesi ve babası sırasıyla matematik ve sanat öğretmeniydi. 1992 yılında ailesiyle birlikte Orange County, Kaliforniya'ya göç etti ve burada bir temizlik işi kurdu. Ailesi 2012 yılında ayrıldı ve annesi daha sonra Polonya'ya geri döndü.1997 yılının Ekim ayında Wydra, Roshumba Williams ve Dorian Gregory tarafından düzenlenen Elite Lee Jeans Model Look Yarışmasını kazandı. O zamandan beri Armani Exchange, Levi's Red, Calvin Klein, Smashbox Cosmetics, Dooney & Bourke, Charles David, Urban Decay, John Frieda ve Kenneth Cole gibi markaların basılı reklamlarında yer aldı. Wydra ayrıca Alman Elle dergisi ve Oyster dergisinin kapağında model olarak yer almıştır. 2006 yılında Wydra, George Clooney ile birlikte bir Nespresso reklamında rol almıştır. 2008 yılında Michel Gondry'nin yönettiği komedi-dram filmi Lütfen başa sarın (2008) ve Anna Boden ve Ryan Fleck'in yönettiği spor dram filmi Sugar'da (2008) başrolleri paylaştı. Daha sonra 2011 yapımı romantik komedi filmi Çılgın Aptal Aşk'ta (2011) Jordyn rolüyle başrolü paylaştı. 2011'den 2012'ye kadar Fox'un tıbbi drama dizisi Doktor House'un (2004) yedinci ve sekizinci sezonlarında yeşil kart almak için House ile evlenen göçmen Dominika Petrova rolünü oynadı. Wydra daha sonra 2012 yapımı fantastik gerilim filmi After'da (2012) Steven Strait ile birlikte başrol oynadı. Ertesi yıl, bilim kurgu filmi Jüpiter Macerası'nda (2013) Katya Petrovna rolüyle başrol oynadı. Mart 2013'te, İngiliz drama dizisi Bad Girls'ün (2012) yeniden çevrimi olan NBC'nin pilot bölümünde rol aldı. 2013 yılında Wydra, Jason Stackhouse'un kız arkadaşı olan bir vampir olan Violet Mazurski rolüyle HBO'nun fantastik drama dizisi True Blood'ın (2008) kadrosuna katıldı. Altıncı sezonda Wydra yinelenen bir oyuncu kadrosundaydı, ancak yedinci ve son sezonu için ana kadroya yükseltildi. 2014 yılında Wydra, FX'in drama dizisi Justified'ın (2010) beşinci sezonunda Mara Paxton karakterini canlandırdı. Wydra daha sonra Blumhouse Productions yapımı korku filmi Şeytanın Oğlu'nda (2016) (2015) Aaron Eckhart ile birlikte rol aldı. 2015 yılında ABC'nin suç draması dizisi Wicked City'nin (2015) kadrosuna Sunset Strip'te barmaid ve uyuşturucu satıcısı olarak gizli görevde çalışan güzel bir dedektif olan Dianne Kubek rolüyle katıldı.Nisan 2016'da Wydra'nın Showtime dizisi Twin Peaks'in (2017) yeniden canlandırılmasında rol aldığı açıklandı Ağustos 2016'da Amazon Studios drama dizisi Düzenbaz Pete'e (2015) yinelenen bir rolle katıldı.2019'da Agents of S.H.I.E.L.D. (2013) dizisinde ve Nicolas Cage ile birlikte Shawn Ku'nun yönettiği Amerikan aksiyon gerilim filmi Yaşlı Adam'da (2019) yer aldı.