Denholm 17 yaşında RADA'ya girdi, ancak bir yıl sonra orada geçirdiği her dakikadan nefret ettiği için okulu bıraktı. 1940'ta RAF'a katıldı, topçu/radyo operatörü olarak eğitim aldı ve 1942'de Almanya üzerinde vurularak düşürüldü. Savaş esirleri kampında, esir arkadaşlarıyla birlikte eski ambalaj kutularından inşa edilmiş bir tiyatroda çeşitli oyunlar sahneledi. Savaştan sonra Londra'daki bir repertuar kumpanyasına katıldı ve kariyeri özellikle Laurence Olivier'in onu Venus Observed'daki başrol için seçmesiyle yükselişe geçti. Bir başka Olivier yapımı Ring Around the Moon New York'a transfer olduğunda Denholm, Broadway'de hit olan oyunda Paul Schofield'in yerine geçti. İngiltere'ye döndüğünde bir film sözleşmesi imzaladı ve The Cruel Sea, The Sound Barrier, Alfie, King Rat gibi filmlerde rol aldı, ayrıca televizyonda göründü ve ülke çapında tiyatro turneleri yaptı. 1983 yılında Trading Places filmindeki kahya rolüyle BAFTA Ödülü kazandı ve bunu A Private Function filmindeki rolüyle En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu Ödülü izledi. Bundan önce de Bad Timing ile Evening Standard En İyi Erkek Oyuncu ödülünü kazandı.