Holly Hunter, Conyers, Georgia'da ev hanımı Opal Marguerite (Catledge) ile yarı zamanlı spor malzemeleri şirketi temsilcisi ve 250 dönümlük bir çiftliği olan çiftçi Charles Edwin Hunter'ın çocuğu olarak dünyaya geldi. Yedi çocuğun en küçüğüdür. Ailesi yeteneğini erken yaşta teşvik etti ve ilk oyunculuk rolü beşinci sınıftaki bir oyunda Helen Keller rolüydü. 1976 yılında Carnegie Mellon Üniversitesi'nde tiyatro eğitimi almak için Pittsburgh'a gitti. 1980'de mezun olduktan sonra New York'a gitti ve burada oyun yazarı Beth Henley ile durmuş bir asansörde tanıştı. Hunter, aralarında Crimes of the Heart ve The Miss Firecracker Contest'in de bulunduğu Henley'nin bir dizi güney gotik oyununda rol almaya devam etti. 1982 yılında aktris Los Angeles'a gitti. Sinemadaki ilk başrolünü Coen Kardeşler'in Arizona Junior (1987) filminde aldı; bu rolün kendisi düşünülerek yazıldığı söyleniyor. 1987'de James L. Brooks'un Haberler (1987) filminde azimli TV haber yapımcısı Jane Craig'i canlandırarak yıldızlaştı. 1993 yılında Piyano (1993) filminde Yeni Zelandalı bir ekicinin dilsiz gelini rolündeki performansıyla Akademi Ödülü ve dünya çapında beğeni kazandı.