Matthew Del Negro, Amazon'un Goliath'ının 2. sezonunda Billy Bob Thornton'la birlikte rol aldı ve 2019'un başlarında Netflix'in komedi dizisi Huge in France'ta Gad Elmaleh ile birlikte rol alacak. Matt 2017 yılında, başrollerinde Elizabeth Olsen, Jeremy Renner ve Jon Bernthal'ın yer aldığı ve Cannes Film Festivali'nde En İyi Yönetmen ödülünü kazanan Taylor Sheridan'ın Wind River filmiyle sinemalarda yer aldı. Beyaz perdede Del Negro, ABC dizisi Scandal'da üç sezon boyunca 'Michael Ambruso' rolünü tekrarladı. ABD'deki eşcinsel hakları hareketini konu alan ABC mini dizisi When We Rise'da 'Belediye Başkanı Gavin Newsom'ı canlandırdı ve başrollerini Reese Witherspoon ve Sofia Vergara'nın paylaştığı Warner Bros. filmi Hot Pursuit'te 'Dedektif Hauser'ı oynadı. Yinelenen rollerinin en önemlileri arasında HBO'nun The Sopranos, NBC'nin The West Wing, Showtime'ın United States of Tara ve MTV'nin Teen Wolf dizileri bulunmaktadır. Matthew'un film kredileri arasında Rashida Jones ve Andy Samberg'in oynadığı Celeste and Jesse Forever, Mary Elizabeth Winstead ve Derek Luke'un oynadığı Alex of Venice, Ira and Abby, Room 314 ve aynı zamanda Yönetici Yapımcı olarak görev yaptığı Limerence yer alıyor.Kariyerine New York'ta küçük tiyatro prodüksiyonlarında başlayan Matt'in Hollywood'daki başarısı, HBO'nun çığır açan dizisi Soprano Ailesi'nin (1999) 4. sezonunda James Gandolfini ve Edie Falco ile birlikte önemli bir rol üstlenmeden önce yavaş yavaş kazanıldı. Diğer tiyatro başarıları arasında Loretta Greco'nun yönettiği David Mamet'in "Speed the Plow" oyununun kapalı gişe oynaması yer almaktadır.2007 yılında kendi kısa filmi olan Christmas Break'i çeken Matt, oyuncu arkadaşı Chris Messina'nın ilk yönetmenlik denemesi olan Alex of Venice'te (2014) ona yardımcı olmak için yaratıcı danışman olarak tekrar kamera arkasına geçti. Benzer şekilde, cesur The Sublime and Beautiful (2014), Andy Samberg ve Rashida Jones'un başrollerini paylaştığı Vazgeçmem Senden (2012), Magnolia Pictures için Ira & Abby (2006) ve Ethan Hawke'ın yönettiği Chelsea Walls (2001) gibi bir dizi festival ve bağımsız filmde önemli roller üstlendi.2017 yılında, Los Angeles'taki MFA Tiyatro Programları mezunlarına yaptığı konuşmada kariyerini "yaşamak için 'Hayır' denmesi" olarak tanımladıktan sonra Matthew, Apple Podcasts App, Spotify ve 10000nos.com adresinden dinlenebilen 10,000 "No"s adlı podcast'ini yarattı ve başlattı. Bu programda Matthew, hayatın her kesiminden üst düzey insanlarla, katlanmak zorunda kaldıkları 10.000 "Hayır"ı ve bugün bulundukları yere ulaşma yolculuklarında üstesinden gelmek zorunda kaldıkları mücadeleleri yakından ve kişisel olarak anlatıyor. İlham verici, çiğ, dürüst ve komik röportajlar, dinleyicilerin "başardığını"düşündükleri insanların da tıpkı kendileri gibi pantolonlarını teker teker giydiklerini fark etmelerine yardımcı olmayı amaçlıyor . Westchester County, New York'ta büyüyen Matthew, Division I Lacrosse oynadığı ve sürekli olarak Dean's List'e girdiği Boston College'dan mezun oldu ve eşi ve iki çocuğuyla birlikte Los Angeles'ta yaşıyor.