Sergio Calderón 1970 yılından beri profesyonel oyuncu olarak çalışmaktadır. Meksika'daki Asociación Nacional de Actores'e bağlı Instituto Andrés Soler'deki eğitiminin ardından, B. Traven'in romanından uyarlanan ve efsanevi yönetmen/oyuncu John Huston'ın başrolünü oynadığı ilk filmi Bridge in the Jungle için seçildi. On üç yıl sonra Calderón tekrar Huston'la çalıştı, bu kez Huston'ın yönetiminde Albert Finney ve Jacqueline Bisset'in oynadığı klasik Under the Volcano'da uğursuz katillerden biri olarak rol aldı. Aynı dönemde televizyonda, George Peppard ve Bay T. ile birlikte çok popüler olan "The A-Team" dizisinin iki sezon başı çift bölümünün her ikisinde de konuk oyuncular Malavida Valdése ve El Cajón'u canlandırdı. Calderón, Huston'ın yanı sıra başka seçkin yönetmenlerle de çalışmıştır: Sergio Leone, Ron Howard, Luis Puenzo, R. Mann ve diğerleri. Kariyerinin başından beri Anthony Quinn (Children of Sánchez), Peter Falk ve Alan Arkin (The In-Laws), Robert Mitchum, James Coburn ve Rod Steiger (Duck, you Sucker!), Gerard Depardieu ve Pierre Richard (Le Chevre) ve Gregory Peck, Jane Fonda ve Jimmy Smits (Old Gringo). Belki de en çok, başrollerini Tommy Lee Jones ve Will Smith'in paylaştığı orijinal gişe rekortmeni Siyah Giyen Adamlar'daki ilk uzaylı olan Head on a Stick rolüyle tanınır. The Missing filminde Cate Blanchett ve Aaron Eckhart'la birlikte Jones'la tekrar başrolü paylaştı ve Pirates of the Caribbean 3: At World's End filminde İspanyol korsan lordu Kaptan Villanueva'yı canlandırdı. Robert DeNiro, Ben Stiller ve Barbra Streisand'ın başrollerini paylaştığı komedi filmi Little Fockers'da da yer aldı.