Leslie Jean Mann San Francisco, Kaliforniya'da doğdu. Annesi Janet Ann Ayres tarafından Newport Beach, Kaliforniya'da büyütüldü. On yedi yaşındayken çeşitli TV reklamlarında oynayarak kariyerine başladı ve kısa ömürlü Birdland'de (1994) Hemşire Mary rolüyle ekrana adım attı. Bunu, Baş Belası (1996) da dahil olmak üzere, filmde yapımcı olan eşi Judd Apatow'la tanıştığı başka TV ve film rolleri izledi. Rivayete göre Mann rol için seçmelerden ayrıldıktan sonra Apatow meslektaşlarına dönerek "işte geleceğin Bayan Apatow'u" demiştir.1997'de Orman kaçkını ve 2005'te 40 Yıllık Bekar gibi projelerde Mann'ı başka başarılar da takip etmiştir. Ayrıca Kaza Kurşunu (2007), Matrak Adamlar (2009) ve Eyvah Yaş 40 (2012) filmlerinde kızları Maude Apatow ve Iris Apatow ile birlikte rol aldı.