Riki Lindhome Coudersport, Pennsylvania'da doğdu ama esas olarak Portville, New York'ta (Buffalo'nun yaklaşık 80 mil güneyinde) büyüdü. İlk çıkışını Tim Robbins'in New York'taki Public Theatre, Londra'daki Riverside Studios ve Los Angeles'taki The Actor's Gang Theatre'da oynanan "Embedded" adlı hit oyununda onu oynatmasıyla yaptı. Kısa bir süre sonra Clint Eastwood ona ilk film rolü olan "Mardell Fitzgerald" rolünü Milyonluk Bebek (2004) filminde verdi. Ayrıca ödüllü kısa film Life Is Short'u (2006) yazdı ve yönetti. O zamandan beri film, TV ve reklamlarda iş buldu ve Kate Micucci ile Los Angeles merkezli komedi ikilisi Garfunkel & Oates'te sahne alıyor.