Melanie Lynskey henüz on altı yaşındayken, Peter Jackson'ın saygı duyulan psikolojik suç filmi Cennet Yaratıkları'ndaki (1994) cesur çıkışıyla sinema dünyasının gözlerini kamaştırdı. Tek arkadaşıyla (şöhret öncesi Kate Winslet) olan şiddetli ilişkisi tehlikeli bir şekilde kontrolden çıkan lise uyumsuzu Pauline Parker'ın heyecan verici portresi "mükemmel" (Richard Corliss, TIME) olarak değerlendirildi ve mütevazı Yeni Zelandalıya anavatanında En İyi Kadın Oyuncu ödülünü kazandırdı. Lynskey, üniversite eğitimi ve Los Angeles'a taşınmayla geçen üç yıllık bir aranın ardından, Andy Tennant'ın Grimm Kardeşler masalına getirdiği 'girl power' Sonsuza dek (1998) filminde Drew Barrymore'un tatlı huylu üvey kız kardeşi rolüyle beyazperdeye hoş bir dönüş yaptı. Ardından But I'm a Cheerleader (1999), Çıtır kızlar (2000), Snakeskin (2001), Beni Unutma (2002), Asılsız Haber (2003) ve Clint Eastwood'un Oscar adayı savaş epiği Atalarımızın Bayrakları (2006) filmlerinde rol aldı.Takip eden yıllarda Lynskey, sektörün en ünlü karakter oyuncularından biri olarak ortaya çıktı ve Sam Mendes'in Uzaklara gidelim (2009), Jason Reitman'ın Aklı Havada (2009), Steven Soderbergh'in İspiyoncu! (2009), Tom McCarthy'nin Kazananlar Kulübü (2011), Stephen Chbosky'nin Saksı Olmanın Faydaları (2012) ve Adam McKay'in Don't Look Up (2021) filmlerinde rol aldı. George Clooney, Matt Damon ve Leonardo DiCaprio gibi isimlerin karşısında oynadığı üretken yardımcı roller bir yana, Hello I Must Be Going (2012), Mutlu Noeller (2014), Sundance'te Jüri Özel Ödülü'ne layık görüldüğü The Intervention (2016) ve türün sınırlarını zorlayan Bu Benim Dünyam Değil (2017) gibi filmlerle de dinamit gibi bir başrol oyuncusu olduğunu kanıtladı.Lynskey, on yılı aşkın bir süre boyunca Charlie Sheen'in ikiyüzlü hayranı olarak rol aldığı son derece başarılı Two and a Half Men'de (2003) canlandırdığı Rose karakteriyle 21. yüzyıl popüler kültürüne girdiğinden beri, sahne çalma konusundaki hünerini çok sayıda küçük ekran işine taşıdı: Bunlar arasında, evde oturan tatminsiz bir anneyi "sublime" (Vanity Fair) tasvir ettiği HBO'nun yüce trajikomedisi Togetherness (2015); hap içen medyum Molly Strand rolüyle başrolde yer aldığı ürkütücü Stephen King spookfest Castle Rock (2018); ve tüm yıldızların yer aldığı politik dönem filmi Mrs. America (2020) filminde Cate Blanchett ile güçlerini birleştirdi. Lynskey, Showtime'ın Yellowjackets (2021) dizisindeki büyüleyici çalışmasıyla - korkunç sırlarla tüketilen bir banliyö ev kadını olan Shauna rolüyle ön planda ve merkezde - gıpta edilen Eleştirmenler' Choice Award for Best Actress in a Drama Series (2022) ödülünü aldı ve Rolling Stone'dan Alan Sepinwall, Lynskey'in kült haline gelen bu dizideki rolünü "tüm kariyeri boyunca oynamak için beklediği karanlık, dağınık, karizmatik rol" olarak tanımladı.