Ann Steely adıyla Alabama'da doğup büyüyen O'Donnell, lise ve üniversiteyi Oklahoma City, Oklahoma'da okuduktan sonra, bir yetenek avcısı tarafından fark edildiği ve yapımcı Samuel Goldwyn ile sözleşme imzalamasına yol açan Hollywood seyahatini finanse etmek için stenograf olarak çalıştı.Kalın Güney aksanıyla yeteneğini ve çekiciliğini fark eden Goldwyn, sıkı bir ses ve kamp programı düzenledi; Amerikan Dramatik Sanatlar Akademisi'nde ve başka yerlerde tiyatro eğitimi aldı, ona güzel bir İrlandalı sahne adı verdi ve Hayatımızın En Güzel Yılları (1946) filminde rol verdi. Bu filmin başarısı Cathy'nin kariyeri için iyi bir haberdi ve kısa süre sonra artık klasikleşmiş olan They Live by Night (1948) filminde rol aldı. Ancak, 11 Nisan 1948 Pazar günü, 24 yaşındayken, Hollywood'un en başarılı yönetmenlerinden William Wyler'ın ağabeyi olan ve Goldwyn'le olan uzun vadeli sözleşmesi kısa süre önce şiddetli bir şekilde sona eren 48 yaşındaki yapımcı Robert Wyler'la evlendiğinde, filmlerdeki yükselişi kontrol altına alındı. Öfkeli Goldwyn sözleşmesini aniden iptal etti; bundan sonra hiçbir stüdyo ya da yapımcıyla kalıcı bir ilişkisi olmadı. 1950'lerin en unutulmaz rolleri Karakolda (1951) gibi klasik kara filmlerdi; samimi, tatlı komşu kızı kişiliği bu filmlerin karanlık, cesur ortamıyla çelişiyordu. Son ve en ünlü filmi Ben-Hur (1959) oldu ve büyük başarısının ardından 1961'e kadar televizyonda çalıştı. Goldwyn'in görüşünün aksine, Wyler ile evliliği çocuksuz olsa da mutlu geçti. Kanserle uzun bir mücadelenin ardından 11 Nisan 1970 Cumartesi günü, 22. evlilik yıldönümlerinde öldü.