Madrid'de doğan Santiago Segura, kariyerine ilk filmini çekerek başladı. On dört yaşında kısa film çekti. Madrid'de sanat eğitimi aldıktan sonra sonunda film yapımcısı olmaya karar verdi. İlk kısa filmi Relatos de la medianoche (1989) sadece 7.000 pts. (yaklaşık 60 dolar) bütçeyle yapıldı. Bundan sonra, birkaç İspanyol TV bilgi yarışmasında yarışmacı olarak yer aldı. gibi gösteriler Locos por la tele (1990) ve No te rías, que es peor (1990). Bu oyunlardan kazandığı parayla Evilio. (1992) ve kısa bir süre sonra, Perturbado (1993) ile Goya ödülünü kazandı. 1994'te en iyi kısa film ödülünü aldı. Son kısa filmi ise devam filmi Evilio vuelve (El purificador) (1995). İspanyol yönetmenin çok iyi bir arkadaşıdır. Álex de la Iglesia ve o tüm filmlerinde rol aldı. 1998 yılında ilk uzun metrajlı filmini yönetti film, büyük hit Torrente: El brazo tonto de la ley (1998).