David Letterman 1982'de ikinci program denemesini yaptıktan sonra televizyon bir daha asla eskisi gibi olmayacaktı. Ancak programın sunucusu olmadan önceki kariyeri oldukça ilginç ve uzun bir kariyerdi.Letterman, Indianapolis'in bir mahallesi olan Broad Ripple'da bir kilise sekreteri olan Dorothy Marie (Hofert) ve bir çiçekçi olan Harry Joseph Letterman'ın çocuğu olarak dünyaya geldi. Alman, İngiliz ve İskoç-İrlanda kökenlidir. Çocukluğu nispeten dikkat çekici değildi, ancak sınıf palyaçosu eğilimleri sergiledi ve çocukken çok güçlü bir bağımsızlık çizgisi gösterdi. Letterman 1960'ların sonunda Ball State Üniversitesi'nden mezun oldu ve 1969'da Michelle Cook ile evlendi. 1970'ten 1974'e kadar hava durumu sunuculuğu ve TV spikerliği, 1974'ten 1975'e kadar da radyo talk show sunuculuğu yaptı. 1970'lerin sonlarına yaklaşırken Letterman, The Comedy Store'da stand-up komedyenliği yapıyor ve televizyon programları için yazmaya başlıyordu. Yaz dizisi "The Peeping Times" ve Good Times (1974) gibi şovlar için yazdı. Letterman 1978 yılına gelindiğinde küçük bir şöhret haline gelmişti; bu tarihte The Gong Show (1976), Mary Tyler Moore'un varyete dizisi Mary (1978), Liar's Club (1976), The $10,000 Pyramid (1973), Password Plus (1979) ve varyete dizisi The Starland Vocal Band Show (1977) programlarında yer almıştı. (Ayrıca Game Show Network'te Letterman'ın yetmişli yıllarda The Riddlers (1977) adlı bir yarışma programının pilot bölümünü sunduğu, ancak bunun bir dizi haline getirilmediği ortaya çıktı. O kadar popüler oldu ki 1970'lerin sonunda daimi yedek sunucu oldu. NBC bu genç saygısız komedyende büyük bir potansiyel gördü ve Letterman'a kendi gündüz talk show'u olan The David Letterman Show'u (1980) verdi, ancak bu program tam bir felaketti ve sadece birkaç ay yayınlandı. Bu sıralarda Tom Snyder, "Tonight Show'dan sonra yayınlanan gece şovu The Tomorrow Show (1973) ile sorunlar yaşıyordu ve sorunları çoğunlukla yardımcı sunucusu Rona Barrett ile ilgiliydi ve Snyder 1981'in sonlarında yayından ayrılmak zorunda kaldı. Hala "Tonight Show'un daimi yardımcı sunucusu olan Letterman, [hata] ile Carson sonrası boşluğu devraldı.Letterman'ın programı son derece alışılmadıktı. Yeni başlayanlar için, Letterman çok politikti, oysa Johnny Carson politik şakalardan uzak durmuştu. Letterman'ın ilk tuhaflıkları talk show'ları değiştirdi. Radio City Music Hall'da sık sık asansör yarışları düzenliyordu. Yabancıları rastgele arar ve en tuhaf konular hakkında konuşurdu. Bir noktada Letterman, ortağı Larry "Bud" Melman'ın Rus Büyükelçiliği'nin önünde durmasını ve ilticayı teşvik eden broşürler dağıtmasını sağladı. Zeki ve yıpratıcı tarzıyla konuklarını sık sık rahatsız etti ve konuklar sık sık onunla birlikte komik ve sıra dışı skeçlere katıldı. Letterman neredeyse anında başarılı oldu ve bazılarına göre popülerlikte Carson'ı geçti.1980'lerin sonlarına yaklaşırken, Letterman giderek daha fazla tanınan bir isim haline geliyordu, şovu nedeniyle sansürcülerle sık sık anlaşmazlığa düşüyordu ve asla konuklarının isteklerine boyun eğmiyordu. Ancak bu onu daha da popüler hale getirdi ve dünya çapında bir talk show sunucusu olarak giderek daha fazla statü kazandı. İlk programındaki en klasik anlardan biri, takım elbisesini Alka Seltzer ile kaplayıp bir fıçı suyun içine atladığı zamandı. Letterman, Kaufman ve Jerry Lawler "Late Night'ta kavga ediyormuş gibi yaparken, Andy Kaufman'a güreş destanında yardımcı oldu." Letterman ayrıca diğer şovlara göre ekrandaki münzeviliğiyle de tanındı. Carson kariyerinin bir noktasında sık sık cameo'lar ve konuk gösterileri yaparken, Letterman cameo'lardan uzak durur ve neredeyse sadece "Late Night" şovunu yapmakla yetinirdi.1992'de Johnny Carson dönüm noktası niteliğinde bir duyuru yaptı: emekli oluyordu. Pek çok kişi Letterman'ın Carson'ın yerine geçecek doğal isim olacağını düşünüyordu, ancak NBC'deki pek çok kişi mevcut "Tonight Show" sunucusu Jay Leno'ya sıcak bakıyordu. Mücadele çok aleni ve çok çetin geçti, ancak sonunda Leno kazandı ve Letterman "Tonight Show" sonrası sunuculuğa devam etti. Ancak 1993 yılında Letterman kendi büyük duyurusunu yaptı: Late Show with David Letterman'da (1993) rol almak üzere CBS ile kazançlı bir sözleşme yapmak için NBC'den ayrılıyordu. Savaş daha da şiddetlendi. NBC, Letterman'ın kameraya kalem fırlatmak, Top Ten Listesi ve Larry "Bud" Melman gibi birçok hile ve şakasının NBC'nin fikri mülkiyeti olduğunu iddia etti." NBC kaybetti, ancak Larry "Bud" Melman artık CBS şovunda gerçek adı Calvert DeForest ile anılacaktı. Gece yarısı savaşlarında sadece Leno ile değil Chevy Chase, Arsenio Hall ve Ted Koppel ile de rekabet eden Letterman, 1995 yazında Leno'nun programına konuk ettiği Hugh Grant'in fahişe Divine Brown ile yakalandığı için tutuklanmasını tartıştığı ve Grant'in ekranda ağladığı ana kadar tüm rakiplerine karşı sürekli galip geldi. Reytingler muazzamdı ve Leno o zamandan beri sürekli olarak Letterman'ı yendi. Daha muhafazakar giyiniyor ve daha geleneksel talk show rotasına yöneliyor. Craig Kilborn ve özellikle 'Conan O'Brien' da dahil olmak üzere, o zamandan beri her talk show'un Letterman'ın alışılmadık, saygısız, duvar dışı tarzından büyük ölçüde etkilendiği söylenebilir. Letterman'ın 90'lı yılların ortalarında emekli olacağı düşünülüyordu, ancak yıllık 14 milyonluk etkileyici bir anlaşma Letterman'ı CBS'te tuttu. Ancak 2000 yılının Ocak ayında Letterman'a koroner arter tıkanıklığı teşhisi konması ve beşli bypass ameliyatı geçirmesiyle neredeyse bir trajedi yaşandı. Ancak ameliyat başarılı geçti ve Letterman sayısız geçmiş olsun kartı ve büyük bir tanıtım aldı. David'in son yıllarda daha iyi bilinen olayları arasında Drew Barrymore'un kötü şöhretli masa dansı, tuhaf ve aptal Farrah Fawcett ile yaptığı röportaj, Cabin Boy (1994) filminde yer alması (eski "Late Night" yazarı ve oyuncusu Chris Elliott), The 67th Annual Academy Awards (1995) sunuculuğu ve Andy Kaufman biyografisi Ay'daki Adam (1999) filminde yer aldı. Politically Incorrect (1993) 2002'de iptal edilince Letterman'ın CBS'ten ayrılıp ABC'ye geçmesi istendi, ancak o bunu reddetti ve Mayıs 2015'te emekli olana kadar CBS'te kaldı.Letterman talk show sunuculuğunun yanı sıra aktif bir yapımcıdır. Yapım şirketinin adı Worldwide Pants. Yıllar içinde orijinal şovunun, yeni şovu Herkes Raymond'ı Sever (1996), The Building (1993), The Bonnie Hunt Show (1995), The High Life (1996), The Late Late Show with Craig Kilborn (1999) ve Ed (2000) programlarının yapımcılığını üstlenmiştir.