Klasik baladları ("Always On My Mind"), otobiyografik yol şarkıları ("On the Road Again") ve akılda kalıcı ritimleriyle ("Mammas Don't Let Your Babies Grow Up to Be Cowboys") tanınan bu çok yönlü, eklektik, oldukça gezgin country crossover yıldızı, 30 Nisan 1933'te Depresyon dönemi Abbot, Texas'ta Willie Hugh Nelson olarak hayata başladı. Myrle Marie (Greenhaw) ve bir tamirci olan Ira Doyle Nelson'ın oğludur. Anne ve babası boşandıktan sonra annesi Oregon'a taşındı ve babası yeniden evlendi, o ve kız kardeşi Bobbie Lee, onları müzikle tanıştıran gospel söyleyen babaanne ve dedeleri tarafından büyütüldü. Pamuk tarlalarında çalışan Willie'ye ilk gitarı altı yaşında verildi ve kısa süre içinde hüzünlü country şarkıları yazmaya ve polka gruplarında çalmaya başladı. Aynı zamanda yerel bir radyo istasyonunda çalıştı ve mezun olduğunda kendi radyo programını yapan bir DJ oldu. Kısa bir süre Hava Kuvvetleri'nde görev yaptı (hayatı boyunca onu rahatsız edecek olan bel rahatsızlığı nedeniyle terhis edildi), "No Place For Me" adlı ilk şarkısını sattı, bir yandan da hademelik ve kapı kapı İncil satıcılığı gibi önemsiz işlerle geçimini sağladı. 1952 yılında tam kan bir Cherokee ile evlenen Willie ve ilk eşi Martha'nın iki çocuğu oldu.Willie başlangıçta Nashville'de şarkılarını Patsy Cline ("Crazy"), Faron Young ("Hello Walls") ve Ray Price ("Night Life") gibi köklü country sanatçılarına satmasıyla tanındı. 1962 yılında, daha sonra ikinci eşi olacak şarkıcı Shirley Collie ile başarılı bir düet kaydetti, ancak Grand 'Ol Opry'ye katılmasına rağmen kariyeri ilerlemedi. 1970'lerin başında, (piyanoda kız kardeşi Bobbie'nin de yer aldığı) grubuyla yoğun turnelere çıktıktan ve kariyerinde bir dizi düşüş yaşadıktan sonra, şarkılarını başkalarına satmak yerine kendi şarkılarını seslendirmeye ve kaydetmeye başladı. İki albümü, "Shotgun Willie" ve "Phases and Stages", onun biraz ün kazanmasına yardımcı oldu. 1975 yılında her şey, tarihin en çok satan country müzik albümü olacak ve onu country müzik stratosferine itecek olan "Red-Headed Stranger" albümü ile bir araya geldi. Sıra dışı cümleleri, kendine özgü genizden gelen ses tonu ve kösele gibi bıyıklı hippi tarzı görünüşü country müzik için yeni bir standart oluşturdu. 1978'lerde Willie kamera önünde rahat ve doğal bir varlık olduğunu gösterdi ve böylece bir film kariyeri başlattı. İlk olarak The Electric Horseman (1979) filminde Robert Redford ve Jane Fonda'nın karşısında olmak üzere birkaç filmde rol aldı. Honeysuckle Rose (1980) filminde bir country müzik yıldızı olarak başrol oynadı ve filmin müziklerinde kendi şarkıları da yer aldı. Hırsız'da (1981) James Caan ve Tuesday Weld ile birlikte oynadı ve western Barbarosa'da (1982) efsanevi bir kanun kaçağını canlandırdı. 1975'teki hit albümünden uyarlanan Red Headed Stranger (1986) filminde bir vaizi canlandırdı ve Songwriter (1984) filminde arkadaşı Kris Kristofferson ile bir çift country şarkıcısı olarak bir araya geldi.Willie ve arkadaşı Kristofferson daha sonra merhum Johnny Cash ve Waylon Jennings ile The Highwaymen'i kurdu ve grupla birkaç yıl boyunca başarılı bir şekilde kayıt yaptı ve turneye çıktı. Ayrıca klasik western Cehennem Dönüşü'nü (1939) bir TV filmi (Stagecoach (1986)) olarak yeniden çekmek için bir araya geldiler. Eşsiz bir şarkı stilisti olan sakallı, örgülü saçlı, bandana takan konformist, Elvis Presley'in "You Were Always on My Mind" ve Ray Charles'ın "Georgia on My Mind" şarkıları da dahil olmak üzere bir dizi country dışı standardı alıp kendine özgü bir hale getirdi."Milenyuma girerken Willie, Dust to Dust (1994) ve The Journeyman (2001) gibi western filmlerinin yanı sıra bilimkurgu draması Starlight (1996); komedi filmleri Gone Fishin' (1997), The Big Bounce (2004) ve Çılgın Kuzenler (2005) (popüler TV şovunun güncellenmiş bir ekran versiyonu) gibi western olmayan filmlerdeki rolleriyle aktif olmaya devam etti; aksiyon gerilim filmi Fighting with Anger (2007); komedi filmi Surfer, Dude (2008); aile draması Angels Sing (2013); Neil Young ve oğulları Lukas Nelson ve Micah Nelson'ın rol aldığı müzik fantezisi Paradox (2018); dramatik fantezi Waiting for the Miracle to Come (2018); ve idolü Willie'yi görmek için Amerika'ya gelen genç bir Alman kızın talihsizliklerini anlatan komedi filmi Willie and Me (2023).Willie 1991 yılında dördüncü eşi Ann-Marie ile mutlu bir evlilik yaptı ve son yıllarda IRS'ye olan 16,7 milyon dolarlık borcu ve oğullarından Billy'nin intiharı da dahil olmak üzere daha zor zamanlar atlattı. 1993'te Country Music Hall of Fame'e kabul edilen Nelson, 1998'de Kennedy Center Honors ödülünü aldı.