Jamie Clayton'ın büyük çıkışı, Thomas Jane ile birlikte popüler HBO dizisi Hung'un üçüncü sezonunda Kyla'yı oynamasıydı. Hung'daki birkaç bölümlük rolünün ardından Jamie, Emmy ödüllü dijital dizi Dirty Work'te başrol oyuncuları Mary Lynn Rajskub ve Hank Harris'e katılarak olay yeri temizleme uzmanı Michelle'i canlandırdı. 2014 yılında Jamie, Netflix Orijinal Dizisi Sense8'de San Francisco'da yaşayan hacker Nomi Marks rolünü üstlendi. Dizi, normalde bilimkurgu türünde vurgulanmayan siyaset ve din gibi konulara değinerek eleştirmenlerin gözdesi ve uluslararası bir başarı haline geldi. Dizi iki sezon boyunca devam etti ve 8 Haziran 2018'de Netflix'te yayınlanan 2½ saatlik bir finalle sona erdi. Jamie, 7 Haziran 2019'da Netflix'te prömiyeri yapılan Designated Survivor'ın 3. sezonunda altı bölüm oynadı. Jamie'nin beyaz perdeye ilk çıkışı Nicolas Winding Refn'in The Neon Demon filmiyle oldu. Daha sonra Thomas Alfredson'un The Snowman filminde Michael Fassbender ile birlikte oynadı. Ayrıca The Chain'de Madeline Zima ve John Patrick Amedori ile birlikte rol alıyor.