Babası Richard Head Welles varlıklı bir mucit, annesi Beatrice (Ives) Welles ise güzel bir konser piyanistiydi; Orson Welles çocukken birçok sanat dalında (sihir, piyano, resim) yetenekliydi. Annesi 1924 yılında öldüğünde (dokuz yaşındayken) babasıyla birlikte dünyayı dolaştı. Babasının 1930'da ölümünden sonra 15 yaşında yetim kaldı ve Chicago'da Dr. Maurice Bernstein'ın himayesine girdi. 1931 yılında Woodstock, Illinois'deki Todd School'dan mezun oldu. İrlanda'da bir eskiz turu yapmak için üniversite tekliflerini geri çevirdi. Londra ve Broadway sahnelerine girmeyi başarısızlıkla denedi, boğa güreşi yaptığı Fas ve İspanya'da biraz daha seyahat etti. Thornton Wilder ve Alexander Woollcott'un tavsiyeleri onu Katharine Cornell'in yol kumpanyasına soktu ve 1934'te Tybalt rolüyle New York'taki ilk çıkışını yaptı. Aynı yıl evlendi, ilk kısa filmini yönetti ve ilk kez radyoya çıktı. John Houseman ile çalışmaya başladı ve 1937'de onunla birlikte Mercury Theatre'ı kurdu. 1938'de, "The Mercury Theatre on the Air" (Cadılar Bayramı şakası olarak tasarlanan) "The War of the Worlds" (Dünyalar Savaşı) filminin yayın versiyonuyla ünlendi. Halk tarafından izlenen ilk filmi Yurttaş Kane (1941), RKO'ya 150.000 dolar kaybettiren ticari bir başarısızlıktı, ancak birçok kişi tarafından şimdiye kadar yapılmış en iyi film olarak kabul edildi. Sonraki filmlerinin çoğu ticari başarısızlığa uğradı ve 1948'de Avrupa'ya sürgüne gitti. 1956'da Bitmeyen Balayı'nı (1958) yönetti; film ABD'de başarısız oldu ama 1958 Brüksel Dünya Fuarı'nda ödül kazandı. Tüm gişe başarısızlıklarına rağmen 1975'te Amerikan Film Enstitüsü'nün Yaşam Boyu Başarı Ödülü'nü aldı ve 1984'te Amerika Yönetmenler Birliği ona en büyük onuru olan D.W. Griffith Ödülü'nü verdi. Bir film yapımcısı olarak ünü bundan sonra istikrarlı bir şekilde tırmandı.