Claudio Santamaria Roma'da doğar. Kariyerine 1998 yılında beyaz perdede başlar, ancak büyük çıkışını 2001 yılında Gabriele Muccino onu "L'Ultimo Bacio" filminde oynatarak yapar. Yıllar boyunca birçok filmde rol alır ve 2005 yılında Michele Placido'nun yönettiği "Romanzo Criminale" ile En İyi Erkek Oyuncu dalında Nastro D'Argento ödülünü kazanır. Kariyerinde öne çıkan İtalyan ve uluslararası filmler şunlardır: "Il Cartaio" Dario Argento, "Torneranno I Prati" Ermanno Olmi, "Casino Royale" Martin Campbell, "600 Kilos d'or pur" Eric Besnard ve "Pauline Dètective" Marc Fitoussi tarafından yönetilmiştir. Batman Begins", "The Dark Knight", "The Dark Knight Rises" ve "The Lego Movie", "LEGO Batman - The Movie", The LEGO Movie 2 - The Second Part" filmlerinde ve Spotify Podcast "Batman - Un'autopsia"'da Christian Bale'in Batman'ini İtalyanca seslendirdi. Ünlü İtalyan şarkıcı "Rino Gaetano - Il Cielo è Sempre Più Blu"'nun biyografik filmindeki performansıyla televizyon izleyicileri tarafından çok sevildi ve kendisi de büyük bir müzisyen olarak bu dizideki tüm şarkıları seslendirdi. 2015 yılında, pilot bölümünden itibaren İtalyan halkı tarafından beğenilen bir romantik komedi olan "È Arrivata la Felicità" dizisinde baş karakter Orlando Mieli olarak yer aldı, bu nedenle ikinci sezon 2017'de onaylandı. Son birkaç yıldır tiyatroda çalışmakta, Juan Diego Puerta Lopez'in yönettiği Martin McDonagh'ın "Occidente Solitario" ve Giorgio Barberio Corsetti'nin yönettiği Philipp Lohle'nin "Gospodin" oyunlarında rol almaktadır. 2017 yılında Gabriele Mainetti'nin yönettiği "Lo Chiamavano Jeeg Robot" filminde Enzo Ceccotti rolünü canlandırır: Bu rol sayesinde En İyi Erkek Oyuncu dalında David Di Donatello ödülünü kazanır. Bu arada kısa film "The Millionairs" ile yönetmenliğe adım atar; sinema yolculuğu sonraki birkaç yıl boyunca Cosimo Gomez'in ilk filmi "Brutti e Cattivi", Antonio Morabito'nun "Rimetti a Noi i Nostri Debiti", 76. Venedik Uluslararası Film Festivali'nde gösterilen Oscar Ödüllü yönetmen Gabriele Salvatores'in yönettiği "Tutto il Mio Folle Amore" ile devam eder. Yaratıcı yolculuğuna yönetmen Gabriele Muccino ile 2020'de gösterime girecek "Gli Anni Più Belli" üzerinde çalışarak devam ediyor. 2021 yılında Gabriele Mainetti'nin yönettiği "Freaks Out" filmiyle 78. Venedik Uluslararası Film Festivali'nde yer alır ve burada süper insan gücüne sahip hipertrikozdan etkilenen "BeastMan" rolünü canlandırır. 2022'de Stefano Lodovichi'nin yönettiği Sky dizisi "Christian"'da Vatikan Postülatörü Matteo ve Piero Messina, Ciro D'Emilio ve Stefano Lorenzi'nin yönettiği "L'Ora - Inchiostro contro Piombo" günlük gazetesinin yöneticisi Antonio Nicastro'yu canlandırdı. Ayrıca animasyon Netflix dizisi "Il Mostro Dei Mari"'de cesur canavar avcısı Jacob Holland'ı İtalyanca seslendirdi. 2023 yılında Stefano Cipani'nin yönettiği ve Roma'daki Ulusal Film Festivali'nde ön gösterim olarak sunulan "Educazione Fisica" adlı dramada Franco rolünde, "Christian" dizisinin ikinci sezonunda Matteo rolüyle geri döndü ve "Super Mario Bros - The Movie" adlı animasyon filminde Super Mario'yu seslendirdi.