Katharine Isabelle, Vancouver, British Columbia'da, Gizli Dosyalar (1993) adlı televizyon dizisindeki özel efekt çalışmalarıyla iki Emmy Ödülü kazanan sanat yönetmeni ve yapım tasarımcısı Graeme Murray ile Vancouverlı amatör bir yazar ve yapımcı olan Gail Murray'nin kızı olarak dünyaya geldi. Isabelle, gazeteci ve eski çocuk oyuncu Joshua Murray'nin kız kardeşidir.1989 yılında Cousins (1989), Cold Front (1989) filmlerinde ve MacGyver'ın (1985) The Madonna (1989) bölümünde rol alarak oyunculuğa adım atan Isabelle, kısa sürede yetenekli bir oyuncu olduğunu kanıtladı.1992 yılında Yüz Yüze (1992) filminde Erica Sanderson rolünü oynadı. Amerikalı izleyiciler onu gençlik gerilimi Disturbing Behavior'daki (1998) Lindsay Clark rolüyle fark etti. 2000 yılında Isabelle, kült favori Kurt Kızlar'da (2000) başrolü üstlendi ve bu filmdeki çarpıcı performansıyla izleyicilerin zihninde iz bıraktı.Yoğun kariyerine devam eden Isabelle, Bones (2001) filminde Tia'yı, Turning Paige (2001) filminde Paige Fleming'i ve Uykusuz (2002) filminde Al Pacino'nun karşısında Tanya Francke'yi canlandırdı.2000'li yıllar boyunca Isabelle, Carrie (2002), Spooky House (2001), Freddy Jason'a Karşı (2003), Robert Englund'un karşısında ve Ginger Snaps dahil olmak üzere birçok korku ve slasher filminde yer aldı: Unleashed (2004) ve Ginger Snaps Back: Ayrıca aralarında Falling Angels (2003), On the Corner (2003), The Last Casino (2004), Everything's Gone Green (2006), kısa film Favourite People List (2009) ve Frankie & Alice'in (2010) de bulunduğu çeşitli bağımsız filmlerde rol aldı.Kariyeri boyunca çok sayıda popüler televizyon dizisinde konuk oyuncu olarak rol alan Isabelle'in rol aldığı diziler arasında Gizli Dosyalar (1993), Da Vinci's Inquest (1998), Smallville (2001) ve Doğaüstü (2005) sayılabilir. 2008 yılında, övgü toplayan TV uyarlaması The Englishman's Boy'daki (2008) Norma Carlyle rolüyle Dramatik Program veya Mini Dizide Öne Çıkan Yardımcı Rolde Bir Aktrisin En İyi Performansı dalında Gemini Ödülü'nü aldı.Isabelle 2012 yılında, Austin Fantastic Fest'te kendisine En İyi Kadın Oyuncu dalında Festival Trophy Ödülü, En İyi Kadın Oyuncu dalında Özel Ödül, En İyi Kadın Oyuncu dalında Fright Meter Ödülü ve En İyi Başrol Kadın Oyuncu dalında Fangoria Chainsaw Ödülü'nün yanı sıra özel bir mansiyon kazandıran tartışmalı korku filmi American Mary'de (2012) rol aldı. 13 Eerie (2013), Torment (2013) ve Lawrence & Holloman (2013) filmlerinde rol alan Isabelle, bu filmlerle Sinema Filminde Bir Kadın Tarafından En İyi Yardımcı Performans dalında Leo Ödülü adaylığı elde etti.Ayrıca, eleştirmenlerce beğenilen NBC TV dizisi Hannibal'ın (2013) ikinci ve üçüncü sezonlarında canlandırdığı Margot Verger karakteriyle birçok kişinin dikkatini çekti.2014 yılında, American Mary'nin (2012) yaratıcıları Jen Soska ve Sylvia Soska ile See No Evil 2 (2014) filminde yeniden bir araya geldi.2015 yılında Isabelle, gerilim filmi 88 (2015) ve korku filmi The Girl in the Photographs'ta (2015) rol aldı. O yıl ayrıca bağımsız film How to Plan an Orgy in a Small Town'da (2015) Jewel Staite, Lauren Lee Smith ve Ennis Esmer'le birlikte rol aldı.