Dennis Weaver televizyon izleyicileri tarafından ilk kez Gunsmoke'ta (1955) Matt Dillon'ın yardımcısı Chester Goode rolüyle tanındı. Dokuz yıl boyunca bu rolü oynadıktan sonra, kendi dizisi Kentucky Jones'da (1964) rol almaya başladı. Ancak, dizi kitlelerin ilgisini çekmeyi başaramadı ve sadece bir sezon sonra iptal edildi. Weaver nihayet kendi başına bir TV yıldızı olarak ortaya çıkmadan önce beş yıl daha beklemek zorunda kaldı. 1971'den itibaren, New Mexico, Taos'lu bir kanun adamı olan ve New York'ta, Manhattan'ın 27. Bölgesinde, sık sık apoplektik bir Dedektif Şefi olan Peter Clifford'un (J.D. Cannon) himayesi altında polislik yöntemlerini öğrenmek için çalışan ünlü Marshal Sam McCloud'u canlandırdı. Ağır Teksaslı aksanıyla (her zamanki sloganı "İşte böyle..") ve kovboy şapkası, kementi ve koyun postundan ceketiyle McCloud, görevlerini hemen hemen Batı'da yapacağı şekilde yerine getirdi - çoğu zaman patronunu üzse de, sonunda her zaman kötü adamı yakaladı (bazen at sırtında). Clifford ile olan kırılgan ilişkisi diziye büyük bir keyif kattı. Weaver daha sonra şunları hatırladı "McCloud, Gunsmoke'tan ayrıldığım türden bir roldü... İkinci muz yerine başrol olmak istiyordum.1971-1977 yılları arasında McCloud (1970) (kısmen Clint Eastwood'un Ölüm Oyunu (1968) filminden uyarlanmıştır) Universal'ın NBC'deki boşluğu dolduran "Mystery Movie" NBC'de 74 ila 97 dakika (ortalama bir TV bölümünden daha uzun) süren filmlerle bir boşluğu dolduran ve en önemlileri Columbo (1971) (Peter Falk), Banacek (1972) (George Peppard), McMillan & Wife (1971) (Rock Hudson) ve Hec Ramsey (1972) (Richard Boone) olmak üzere çeşitli yapımları rotasyona tabi tutan.Weaver, İngiliz, İrlandalı, İskoç, Cherokee ve Osage soylarından gelen babasının yerel elektrik şirketinde çalıştığı Joplin, Missouri'den geliyordu. Genç Dennis, Oklahoma Üniversitesi'nde güzel sanatlar alanında lisans eğitimi alırken yetenekli bir atlet olduğunu kanıtladı. İkinci Dünya Savaşı sırasında ABD Donanması'nda savaş pilotu olarak görev yaptı. Savaştan sonra Weaver sahne kariyeri için sporu bıraktı ve New York'taki Actor's Studio'da tiyatro dersleri almaya başladı. Mezun arkadaşlarından biri, daha sonra filmlere girmesine yardımcı olan aktris Shelley Winters'dı. Broadway'de "Come Back, Little Sheba" ile ilk çıkışını yaptıktan sonra Weaver, Broadway dışında Tennessee Williams'ın oyunlarında rol aldı ve ardından Universal'da Garp Haydutları (1952) adlı western filmiyle ilk filmini çekti. Çoğunluğu western olmak üzere birkaç filmde daha oynadı ama çoğunlukla küçük rollerde yer aldı. Jack Webb'in Dragnet'inde (1951) birkaç konuk oyuncu olarak yer alana kadar nispeten bilinmezlik içinde kayboldu. Kariyeri McCloud ve Steven Spielberg'in yönettiği, yalnız bir sürücünün görünmeyen bir güç tarafından sürülen uğursuz bir benzin tankeri tarafından tehdit edildiği küçük ekran için yapılmış (aslında tek kişilik bir gösteri) bir gerilim filmi olan Belâ (1971) ile gerçekten yükseldi. Daha sonra başka düzenli televizyon işleri de buldu (Stone (1979), Emerald Point N.A.S. (1983) ve Buck James (1987)), ancak bunların hiçbiri önceki başarılarını yeniden yakalamayı başaramadı. Lonesome Dove'da: The Series (1994) filminde, western kahramanı Buffalo Bill Cody, nam-ı diğer Buffalo Bill'i canlandırarak renklerine sadık kaldı.Weaver, 1973-1975 yılları arasında Screen Actors Guild Başkanı olarak görev yaptı. Alternatif enerji ve geri dönüşümün savunucusu olarak çevre aktivizminin ön saflarında yer aldı (Colorado'daki "Earthship" adlı evi öncelikle geri dönüştürülmüş lastikler ve alüminyum kutulardan inşa edildi).